急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平高血压与脑微出血的相关性分析

曹昌权 刘维洲

急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平高血压与脑微出血的相关性分析

曹昌权 刘维洲

目的 探讨急性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平、高血压与脑微出血(CMB)的关系。方法选择铜陵市人民医院神经内科2011年1月至2012年1月收治的急性脑梗死患者74例，对其临床及影像学资料进行回顾性分析。根据是否存在CMB分为CMB组和无CMB组。记录两组患者血压、血脂、血糖、血浆Hcy水平等情况，并探讨CMB的危险因素。结果74例急性脑梗死患者中，男性51例，女性23例，平均(66.22±8.96)岁。logistic回归分析显示，CMB的发生与高血压密切相关(OR=4.67,95%CI∶1.23～17.65,P=0.02)，与血浆Hcy水平无明显相关(OR=1.01,95%CI∶0.97～1.06,P=0.38)。结论CMB与血浆Hcy水平增高无关，与高血压显著相关，高血压可能为其独立危险因素。

同型半胱氨酸；脑微出血；高血压；危险因素；卒中

脑微出血(cerebral microbleed,CMB)是一种无明显症状和体征的脑实质亚临床损害，系脑内微小血管的血液成分外漏所致，主要病理改变为脑内小血管周围含铁血黄素或吞噬有含铁血黄素的单核细胞沉积[1]。在梯度回波T2加权成像序列上，CMB表现为非脑沟区域(避免与小血管的血液流空效应混淆)边缘清楚、周围无水肿、质地均匀一致的直径2～5 mm的圆形信号的缺失区域[2]。CMB与高血压、高龄等密切相关，并提示有颅内出血倾向，可预测脑出血的发生[3]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫的非必需氨基酸，主要由食物中的蛋氨酸脱甲基后形成。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)可能与动脉粥样硬化有关[4]，并被认为是缺血性脑卒中的一个新型独立危险因素[5]。近来研究表明,血浆Hcy水平增高与脑小血管病变关系密切[6]。CMB为脑小血管病变，与血浆Hcy水平是否相关，相关文献报道较少。本研究通过回顾性分析急性脑梗死患者血浆Hcy水平、血压状况及影像学表现，探讨血浆Hcy水平、高血压与CMB的相关性及其临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年1月至2012年1月铜陵市人民医院神经内科收治的行磁共振GRE检查的急性脑梗死患者作为研究对象。按照有无CMB分为CMB组和无CMB组。患者及其家属签署知情同意书，表示愿意配合本课题研究，接受Hcy水平检测及GRE检查，并提供完整的研究资料。记录入选患者的年龄、性别、职业、文化程度、经济状况等一般人口统计学资料；生活方式与生活习惯(吸烟、饮酒、 饮茶、运动等)；现病史；既往病史(高血压病、糖尿病、冠心病、肥胖、卒中病史、腔隙性脑梗死病史及其他病史)；家族史(家族成员心脑血管疾病史、肥胖、糖尿病史等)；用药史；入院时的血压、影像学资料(包括CMB的部位、数量以及有无腔隙性脑梗死等)。实验室检查：血常规、尿常规、凝血功能、血糖、血脂、肝肾功能。

1.2 入组标准 发病7 d内入院；年龄18～80岁；无头颅MRI检查禁忌证；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》的诊断标准[7]。急性脑梗死诊断依据：急性起病；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；症状和体征持续数小时；脑CT或MRI排除脑出血和其他病变；脑CT或MRI有责任梗死病灶。

1.3 排除标准 颅脑外伤、脑出血、出血性脑梗死、出血倾向疾病(胃溃疡、脑肿瘤、 海绵状血管瘤、脑动脉瘤、动静脉畸形)、各种原因血管炎、结缔组织疾病、多发性硬化、中枢神经系统感染等疾病；伴有严重心肺功能不全或严重肝肾疾病；合并有影响Hcy水平的其它疾病，如甲减、恶性贫血、恶性肿瘤等；近2周内服用影响Hcy水平的药物，如维生素B类、叶酸、烟酸、消胆胺、抗癫痫药、利尿剂等；未按规定完成相关检查。

1.4 检查方法 所有患者入院次日晨抽空腹血检测Hcy水平，并行头颅MRI检查。Hcy正常值为5～15 μmol/L，>15 μmol/L即为HHcy。头颅磁共振检测采用我院德国西门子公司生产的超导型MRI扫描仪，磁场强度为1.5T。入院时患者检测常规选择SE序列横断位T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复序列、磁共振弥散加权成像及GRE-T2WI扫描(TR/TE=839 ms/27 ms，偏转角度30°，层厚5 mm, 扫描19层，FOV 25 cm，256×256矩阵)。影像分析应用GRE-T2WI观察CMB，记录CMB发生例数、部位、数目。CMB在GRE序列上定义为质地均一的、圆形或椭圆形直径为2～5 mm低信号缺失，边界清楚，周围无水肿[2]。同时应排除各种原因引起的GRE信号缺失,如血管流空影、脑震荡后微出血、脑肿瘤微出血、基底节区的钙化或铁的沉积、血管畸形包括海绵状血管瘤、毛细血管扩张症等[8]，且结合病史排除外伤所致弥漫性轴突损伤。由两位经验丰富的高年资影像科医师和两位神经内科医师共同阅片，以保证诊断的准确性和一致性。本研究根据CMB所在部位分为皮质-皮质下区、基底节-丘脑区、幕下区，并分别予以计数。CMB根据检出数目分为无、轻度(1～2个)、中度(3～10个)、重度(>10个)[9]。

2 结果

2.1 基本情况 本研究共纳入74例急性脑梗死患者，其中男性51例，女性23例，年龄45～80岁，平均(66.22±8.96)岁。通过GRE检出CMB者共36例，占48.64%。36例患者分别存在1～41个CMB，共计302个CMB，其中轻度4例、中度24例、重度8例，分布于皮质-皮质下(125个)、基底节-丘脑区(155个)、幕下(22个)。

2.2 血浆Hcy水平、高血压与CMB的关系 两组患者性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，高血压病与腔梗发生率差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者血尿酸与肌酐差异有统计学意义(P<0.05)。单变量分析显示，CMB组高血压患者比例显著高于非CMB组，差异有统计学意义(χ2=11.00,P=0.00)；两组血浆Hcy水平差异无统计学意义(t=0.89,P=0.37)。见表1、2。以CMB为应变量，高血压、腔梗、尿酸、肌酐为自变量进行logistic回归分析，高血压为CMB独立危险因素(OR=4.67,95%CI:1.23～17.65,P=0.02)。

表1 两组患者人口统计学与病史资料比较

表2 两组患者生化指标比较

3 讨论

CMB是脑小血管病变引起的以微小出血为主要特征的一种脑实质亚临床损害，它实际上反映了脑小血管受损和血脑屏障的破坏[10]。因CMB通常无明显的症状和体征，且常规CT和MRI对其均不敏感，故较少引起临床医师的重视。近年来随着MRI设备及技术的快速发展，GRE序列能有效发现CMB病灶，国内外学者对CMB的认识逐渐加深并予以重视。

HHcy是颈动脉粥样硬化的始动原因之一，是颈动脉粥样硬化后脑梗死的独立危险因素[11]。而近年来研究表明，血浆Hcy水平增高与脑小血管病变的相关性更强[6]。目前认为CMB是一种独特的脑小血管病变，直接反映了微血管渗漏和血液分解产物外渗的过程，血脑屏障损伤和内皮细胞完整性破坏可能是其形成的关键因素[12]。血浆Hcy水平增高与CMB有无相关性，目前临床研究较少，且无定论。Naka等[13]对102例急性脑卒中患者进行研究，显示血浆Hcy水平与CMB无显著相关性。Viswanathan等[14]认为总Hcy可能使血浆β-淀粉样蛋白水平升高，或者血浆β-淀粉样蛋白通过升高总Hcy而使脑微血管系统发生病变，最终脑微血管损害导致CMB的发生。本研究结果显示急性脑梗死患者血浆Hcy水平增高与CMB无关。大量临床资料研究表明血浆Hcy水平增高为缺血性脑卒中重要的独立危险因素[5]，其可能的损伤机制包括：①通过促发氧化应激反应，产生过氧化物和氧自由基，引起血管内皮细胞受损，导致血管内皮功能障碍；②导致脂质代谢紊乱，并通过兴奋氨基酸受体或氧化还原受体，刺激血管平滑肌细胞增殖和胶原合成，促进粥样硬化斑块形成；③增加血小板黏附性，破坏体内凝血和纤溶平衡，促进血栓形成；④高浓度Hcy通过刺激血管内皮细胞产生多种细胞因子，其中血管细胞黏附因子可增强细胞间黏附，促进单核细胞、巨噬细胞附着于内皮细胞，与白细胞介素-8一起促进动脉硬化斑块形成[15,16]。因此，Hcy通过损害血管内皮以及改变凝血因子水平而导致脑小血管病变，这种促进血栓形成效应也防止了出血的发生。而CMB主要病理为微血管渗漏，早期进行的关于CMB-MRI表现与组织病理学相关性分析显示，CMB来自于脂质纤维玻璃样变性或淀粉样血管病导致异常微血管局部含铁血红素漏出[1]。

本研究结果提示CMB的发生与高血压密切相关。研究表明高血压导致的微小血管病在CMB的发生中起着重要作用。Kinoshita等[17]研究的结果证实CMB在高血压患者中的发生率明显高于血压正常的患者。普遍认为长期高血压可导致血管形成微动脉瘤和小动脉脂质玻璃样变，该类病变是CMB形成的基础[18]。病理学研究也证实CMB多位于这些小动脉瘤和微动脉瘤周围[19]。Lee等[20]认为CMB可被理解为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的一种类型。本研究表明检出CMB数量最多的区域是基底节-丘脑区，其次是皮质-皮质下区，幕下区最少，这与国内报道一致[21]。基底节-丘脑区的供血动脉系深穿支，随着患者年龄的增长和高血压的发生，深穿支动脉容易发生弯曲、螺旋化，同时豆纹动脉等深穿支动脉于大动脉近端呈接近直角分出，长期受高压血流的冲击，易发生动脉硬化和粟粒状动脉瘤，故更易发生血液外漏而形成CMB病灶。本研究logistic回归分析结果显示高血压与CMB关系密切，可能是CMB的独立危险因素。

综上所述，血浆Hcy水平增高与缺血性脑小血管病变相关，而与出血倾向的小血管病变无关。本研究为回顾性病例研究，尚存在一些不足之处，如样本量较小且可能存在一定的选择性偏倚，未对血浆Hcy水平与腔梗等缺血性脑卒中亚型及出血性脑卒中的相关性等做进一步分析。今后应扩大样本量，进一步探索不同缺血性卒中亚型及出血性卒中患者中血浆Hcy水平与CMB相关性，以深入探讨脑卒中的病理生理学机制及发病差异，尤其对CMB发病机制的研究、防治方案的制定和预后的评估具有重要的临床指导意义。

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(2014-08-05 收稿 2015-01-25 修回)

Correlation between plasma homocysteine level hypertension and cerebral microbleeds in patients with acute cerebral infarction

CaoChangquan,LiuWeizhou

DepartmentofNeurology,theFirstPeople′sHospitalofTongling,Tongling244000,China

Objective To investigate the correlation between plasma homocysteine(Hcy) level, hypertension and cerebral microbleeds(CMBs) in patients with acute cerebral infarction.MethodsThe clinical and imaging data of 74 patients with acute cerebral infarction who had been admitted in this hospital from January 2011 to January 2012 were analyzed retrospectively. According to the existence of cerebral microbleeds, the patients were divided into two groups, namely the CMB group and the non-CMB group. Blood pressure, blood lipids, blood glucose, and plasma homocysteine were recorded in the two groups of patients, and the risk factors for cerebral microbleeds in acute cerebral infarction were explored.ResultsA total of 74 patients with acute cerebral infarction were enrolled, 23 of them were females and 51 were males (mean age 66.22±8.96 years). Multivariate logistic regression analysis showed that cerebral microbleeds was associated closely with hypertension(OR=4.67,95%CI:1.2～17.65,P=0.02), but plasma Hcy level was not related to CMBs(OR=1.01,95%CI: 0.97～1.06,P=0.38).ConclusionThe level of elevated plasma Hcy in patients with acute cerebral infarction is unrelated to CMBs. Hypertension is significantly associated with CMBs, which might be the independent risk factor for CMBs.

Homocysteine;Cerebral microbleeds;Hypertension;Risk factors;Stroke

244000 安徽省铜陵市人民医院神经内科

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.06.026