复方磺胺甲噁唑在鲫鱼体内的药代动力学研究

韩 冰，杨洪波，王 荻，卢彤岩

(1 中国水产科学研究院 黑龙江水产研究所，黑龙江 哈尔滨 150070；2 上海海洋大学 水产与生命学院，上海 浦东 201306)

复方磺胺甲噁唑在鲫鱼体内的药代动力学研究

韩 冰1,2，杨洪波1,2，王 荻1，卢彤岩1

(1 中国水产科学研究院 黑龙江水产研究所，黑龙江 哈尔滨 150070；2 上海海洋大学 水产与生命学院，上海 浦东 201306)

【目的】 研究复方磺胺甲噁唑在鲫鱼体内的药物代谢动力学(以下简称药动学)特征，为制定其合理的用药方案提供理论依据。【方法】 对体质量为(68.18±14.68) g/尾的鲫鱼以500 mg/kg的剂量单次口灌复方磺胺甲噁唑粉(100 g含磺胺甲噁唑(SMZ) 8.33 g、甲氧苄啶(TMP) 1.67 g)混悬液，并分别于给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，6，8，12，24，36，48，72 h采集鲫鱼血浆、肌肉、肝和肾4种组织，采用高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)对样品进行检测，通过3p97软件分析药动学参数。【结果】 甲氧苄啶在鲫鱼血浆、肌肉和肾中的药动学特征符合一级吸收二室开放模型，在肝中的药动学特征符合一级吸收一室开放模型；磺胺甲噁唑在鲫鱼血浆、肌肉、肝和肾中的药动学特征符合一级吸收二室开放模型。【结论】 药物的2种主要成分在健康鲫鱼体内吸收较完全，分布广泛，甲氧苄啶较磺胺甲噁唑吸收快、消除慢。

高效液相色谱-紫外检测法；复方磺胺甲噁唑；鲫鱼；药物代谢动力学

复方磺胺甲噁唑(Compound sulfamethoxazole)又名复方新诺明，是磺胺类药物磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ)和磺胺增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim,TMP)按5∶1的质量比混合后组成的复方制剂。由于其具有抗菌谱广、抑菌能力强、种类繁多、性质稳定、使用简便等优点[1]，并对疖疮病、细菌性烂鳃病、竖鳞病、打印病、细菌性败血症等具有良好的治疗效果，因此在水产养殖中得到了广泛的应用。

药物的药代动力学(以下简称药动学)研究是临床设计合理给药方案、发挥药物最佳疗效和减少毒副作用的理论基础。目前，国内外仅有少数学者对TMP及SMZ在水产动物体内的药动学相关参数进行了报道[2-10]，而且作为一种复方药物，同时研究复方SMZ 2种主要成分在水产动物体内的药动学仅出现在草鱼[7]、鲈鱼[8]和罗氏沼虾[10]中。鲫作为我国主要淡水养殖品种之一，目前尚未见复方SMZ在其体内的药动学研究报道，因而无法指导该药在鲫鱼养殖过程中的科学合理应用。为此，本试验对复方SMZ在鲫鱼体内的药动学特征进行了研究，旨在为制定其在鲫养殖病害防治中的科学给药方案提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材 料

1.1.1 试验动物 鲫鱼由黑龙江水产研究所呼兰试验基地提供，体质量(68.18±14.68) g/尾。试验鱼在自动循环水族缸中适应性饲养7 d，期间投喂全价基础饲料，之后进行正式试验。正式试验期间不投喂，持续给氧，保持水温在(20±0.5) ℃。

1.1.2 药品与试剂 TMP标准品(TMP含量 99.5%，批号：10121)、SMZ标准品(SMZ含量 99.5%，批号：10405)，德国Dr. Ehrenstorfer公司；复方SMZ粉(100 g含SMZ 8.33 g、TMP 1.67 g，批号：20120506)，北京鑫洋水产高新技术有限公司；二氯甲烷(A.R)，天津永大化学试剂有限公司；乙腈(HPLC)、冰乙酸(HPLC)、正己烷(HPLC)，德国Merk公司。

1.1.3 仪 器 戴安U-3000高效液相色谱仪，Thermo公司；3K15离心机，Sigma公司；FJ200-S调速混匀器，上海标准模型厂；T-214电子天平，赛多利斯仪器系统有限公司；MD200-2氮吹仪，杭州奥盛仪器有限公司。

1.2 方 法

1.2.1 给药方法及样品采集 以500 mg/kg的剂量，按8 mL/kg体质量对鲫鱼单次口灌质量浓度为62.5 g/L的复方SMZ粉混悬液，分别于给药后 0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，6，8，12，24，36，48和72 h采集6尾试验鱼的血(0.3%肝素钠抗凝后离心吸取血浆)、肝、肾、肌肉组织样品，编号后保存于-20 ℃冰箱中备用。

1.2.2 标准曲线的绘制 准确称取TMP和SMZ各0.004 g，溶于20 mL流动相(V(乙腈)∶V(1%乙酸溶液)∶V(0.4%乙酸铵溶液)=20∶40∶40)中，配制成200 μg/mL的标准储备液，于4 ℃冰箱中避光保存。使用时用流动相稀释成所需质量浓度的标准溶液。

准确移取TMP和SMZ标准储备液，依次稀释成100，50，10，5，1，0.5，0.1，0.05 μg/mL的标准工作液，过0.22 μm有机相滤膜后，进行HPLC-UV分析。以HPLC-UV峰面积为纵坐标(y)、以药物质量浓度为横坐标(x)绘制标准曲线，求回归方程和相关系数。HPLC-UV条件：色谱柱为Waters Spherisorb ODS2-C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，柱温30 ℃，流动相V(乙腈)∶V(1%乙酸溶液)∶V(0.4%乙酸铵溶液)=20∶40∶40，流速1.0 mL/min，进样量20 μL，紫外检测波长270 nm。

1.2.3 回收率和精密度测定 取鲫鱼空白组织(血浆取0.2 mL，肌肉、肝、肾各取1 g)，分别添加1，2，10 μg/mL的TMP和5，10，50 μg/mL的SMZ标准液，各组添加标准液的总体积为1 mL，每种组织的每个标准液添加质量浓度设置3个平行组，静置10 min，按样品前处理方法处理后，进行HPLC-UV分析。按照下式计算回收率：

回收率=实测药物质量浓度/实际药物质量浓度×100%。

将各样品在同一天内分别测定3次，每次测定间隔4 h；在1周内分别测定3次，每次间隔1 d，计算不同质量浓度梯度下样品的相对标准偏差，计算日内和日间精密度。

1.2.4 样品的HPLC-UV分析 (1)肝、肾、肌肉组织样品的处理。准确称取1 g组织于50 mL离心管中，加入4 mL二氯甲烷，15 000 r/min匀浆30 s，再用3 mL二氯甲烷清洗刀头30 s，合并提取液于上述50 mL离心管中，振荡2 min，8 000 r/min离心5 min，吸取全部上清液于15 mL离心管中。剩余残渣加入4 mL二氯甲烷重复提取，振荡2 min，8 000 r/min离心5 min，合并上清液于上述15 mL离心管中，重复此步骤1次。将含有3次提取液的15 mL离心管于40 ℃下氮气吹干，残渣用1 mL流动相溶解，加入1 mL正己烷除脂，振荡2 min，5 000 r/min离心3 min，下层液过0.22 μm有机相滤膜后，进行HPLC-UV分析，计算SMZ和TMP在鲫鱼肝、肾、肌肉组织中的含量，制作药时曲线，进行药动学分析。

(2)血浆样品的处理。在-20 ℃冰箱中取出血浆，于室温下自然解冻后摇匀，精确吸取200 μL于2 mL离心管中，然后加入1 mL甲醇，振荡2 min，10 000 r/min离心5 min，吸取上清于10 mL离心管中。剩余残渣再加入1 mL甲醇重复提取，振荡2 min，10 000 r/min离心5 min，合并上清液于上述10 mL离心管中，重复此步骤1次。将含有3次提取液的10 mL离心管于40 ℃下氮气吹干，残渣用1 mL流动相溶解，加入1 mL正己烷除脂，振荡2 min，8 000 r/min离心3 min，下层液过0.22 μm有机相滤膜后，进行HPLC-UV分析，计算SMZ和TMP在鲫鱼血浆中的含量，制作药时曲线，进行药动学分析。

1.3 数据处理

组织与血浆的药时数据通过3p97药物代谢动力学软件进行数据处理与模型拟合，计算药动学参数，确认复方SMZ在鲫鱼体内各组织中的药动学模型。

2 结果与分析

2.1 TMP和SMZ标准曲线的建立

应用本试验建立的检测方法，以3倍信噪比(S/N=3)作为检测限，TMP和SMZ的最低检测限均为0.01 μg/mL。以标准溶液质量浓度为横坐标(x)、以峰面积为纵坐标(y)绘制标准曲线，如图1、图2所示。由图1、图2可知，TMP和SMZ在 0.05～100 μg/mL质量浓度范围内线性关系良好，相关系数r均为 0.999 9，线性回归方程分别为：y=0.421 8x-0.006 9和y=1.051 2x-0.081 1。

2.2 TMP和SMZ的回收率与精密度

如表1所示，本试验条件下，TMP和SMZ在血浆、肌肉、肝、肾中3个质量浓度添加水平的回收率分别为71.32%～80.78%、84.39%～93.49%。TMP、SMZ的HPLC-UV检测方法的日内精密度分别为(0.28±0.063)%和(0.10±0.040)%，日间精密度分别为(0.31±0.049)%和(0.11±0.037)%。

2.3 复方SMZ在鲫鱼体内的药时曲线与主要药动学参数

图3、图4分别为TMP和SMZ在鲫鱼体内的药时曲线。由图3可以看出，血浆和肾脏中TMP含量在给药后最初的4 h内均大于肌肉和肝脏中；而在给药后6 h，肝脏中TMP含量迅速升高并达到峰值3.688 μg/g，远高于其他组织，在给药后8 h又迅速降低至0.103 μg/g，此后则一直维持在较低水平；血浆、肌肉和肾脏中TMP含量分别在给药后4，6，4 h达到峰值，峰值分别为1.215 μg/mL和 1.021，1.554 μg/g，而后TMP在3种组织中的含量逐渐降低；在给药后72 h，血浆、肌肉、肝脏和肾脏中TMP含量分别为0.281 μg/mL和0.085，0.048，0.103 μg/g。

图3 TMP在鲫鱼4种组织中的含量
Fig.3 Concentrations of TMP in four tissues of crucian carp

由图4可以看出，在给药后0.25 h，4种组织中SMZ的含量较为接近，此后便逐渐升高；4种组织中SMZ的含量在72 h内均出现2个峰值，第1峰在血浆、肌肉、肝脏和肾脏中的出现时间分别为给药后4，4，1.5和6 h，峰值分别为3.888 μg/mL和 2.336，2.546，2.391 μg/g；第2峰的出现时间则均在给药后24 h，峰值分别为1.927 μg/mL和2.124，2.237，2.585 μg/g；在给药后72 h，SMZ在血浆、肌肉、肝脏和肾脏中的含量分别降至0.098 μg/mL和0.047，0.029，0.088 μg/g。

图4 SMZ在鲫鱼4种组织中的含量
Fig.4 Concentrations of SMZ in four tissues of crucian carp

TMP和SMZ在4种组织中的药动学参数如表2所示。TMP在鲫鱼血浆、肌肉和肾中的药动学特征均符合一级吸收二室开放模型，其代谢方程分别为：C=2.880e-0.307t+0.554e-0.025t-3.434e-0.647t，C=1.612e-0.161t+0.069e-0.005t-1.681e-0.342t，C=4.791e-0.194t+0.199e-0.004t-4.990e-0.350t；在肝中的药动学特征符合一级吸收一室开放模型，其代谢方程为：C=0.107(e-0.012t-e-0.876t)。SMZ在鲫鱼血浆、肌肉、肝和肾中的药动学特征均符合一级吸收二室开放模型，其方程分别为：C=5.446e-0.138t+0.622e-0.026t-6.068e-0.286t，C=2.297e-0.142t+1.104e-0.041t-3.401e-0.154t，C=0.696e-0.051t+0.480e-0.046t-1.176e-0.109t，C=1.982e-0.119t+5.760e-0.056t-7.742e-0.114t。

注：A.分布相的零时截距；α.分布速率常数；B.消除相的零时截距；β.消除速率常数；ka.药物吸收速率常数；TL.延滞时间；T1/2α.分布相半衰期；T1/2β.消除相半衰期；T1/2ka.吸收相半衰期；K21.药物自周边室到中央室的一级转运速率；K10.药物自中央室的消除速率；K12.药物自中央室到周边室的一级转运速率；AUC.药时曲线下总面积；CL(s).体积内总消除率；Tmax.达峰时间；Cmax.峰浓度(血浆中Cmax单位为mg/L，肌肉、肝脏和肾脏中Cmax单位为mg/kg)；V/F(c).表观分布容积。

Note:A.Zero-time intercept of a distribution phase；α.Distribution rate constant；B.Zero-time intercept of a elimination phase；β.Elimination rate constant；ka.Drug absorption rate constant；TL.Lag time；T1/2α.Distribution half-life；T1/2β.Elimination half-life；T1/2ka.Absorption half-life；K21.Rate constant of drug from peripheral compartment to central compartment transporter；K10.Rate constant of drug elimination from the central compartment；K12.Rate constant of drug from central compartment to the peripheral compartment transporter；AUC.Area under concentration-time curve；CL(s).Total volume rate of elimination；Tmax.Time to peak；Cmax.Peak concentration(unit ofCmaxin plasma was mg/L while in muscle,liver,and kidney was mg/kg)；V/F(c).Apparent volume of distribution.

3 讨 论

本试验中，SMZ在鲫鱼4种组织中的药动学均符合一级吸收二室开放模型，而TMP在肝脏中的药动学符合一级吸收一室开放模型，在血浆、肌肉和肾脏中的药动学符合一级吸收二室开放模型，据此结果推测TMP在同种鱼不同组织中的药动学行为有着极大的不同，这可能与TMP的亲脂性等理化性质有关。

研究表明，表观分布容积V/F(c)值大于1.0 L/kg 时，则表明药物在体内分布广泛。本试验中，TMP和SMZ在血浆、肌肉、肝脏、肾脏中的V/F(c)值分别为3.105，9.045，78.984，3.587 L/kg和12.308，42.287，64.536，14.821 L/kg，表明TMP和SMZ在鲫鱼体内均广泛分布。对比TMP与SMZ的T1/2α和T1/2β可以发现，TMP吸收比SMZ快，但是消除极其缓慢。以500 mg/kg(实际有效成分，SMZ为41.65 mg/kg，TMP为 6.35 mg/kg)单剂量口灌复方SMZ混悬液0.25 h后，TMP和SMZ在血浆中的质量浓度分别为0.60和0.13 μg/mL，在肌肉、肝、肾中的含量分别为0.09，0.01，0.49 μg/g和 0.07，0.01，0.12 μg/g。最初给药时，TMP和SMZ的质量比为1∶5，但是在给药0.25 h后，除了肝脏中TMP和SMZ含量接近外，其他组织内TMP含量均高于SMZ，王群等[8]的研究也出现了类似的结果，这可能是因为TMP的吸收比SMZ迅速、高效造成的。随后，TMP和SMZ开始在鲫鱼体内各组织中吸收、分布，血浆、肌肉、肝、肾4种组织中分别于给药后2.603，4.346，4.964，4.043 h和 5.414，10.763，13.391，12.223 h达到峰值，峰值分别为 1.176 μg/mL和0.490，0.100，1.167 μg/g及 1.831 μg/mL和0.557，0.336，1.424 μg/g。2种药物在血浆中的达峰时间均明显早于其他3种组织，综合血液在循环系统中的输送作用可以看出，TMP和SMZ在鲫鱼肌肉、肝、肾中有一个蓄积的过程。SMZ在鲫鱼体内的达峰时间早于草鱼[7]和罗非鱼[9]，晚于大菱鲆[6]和鲈鱼[8]，说明给药剂量、鱼种类和饲养条件对药物的代谢动力学特征有很大的影响，这种现象得到了大量的药代动力学试验的验证[11-17]。

由本研究药时曲线可以看出，TMP在鲫鱼肝脏中的达峰值明显高于其他组织，由于肝脏中脂肪含量较高，推测这与TMP的亲脂性有关；SMZ在肝脏中的达峰值略高于肌肉，低于血浆和肾脏，这与袁科平等[9]和冯淇辉[18]报道的磺胺类药物的乙酰化(即磺胺类药物与乙酰辅酶A结合生成无活性的代谢产物乙酰化磺胺)使其在肝脏中含量较低的结论一致。而王群等[8]的研究还认为，乙酰化率较高的组织除肝脏外，还包括肾，其研究结果显示肾中SMZ含量同样低于血液、肌肉等组织。本研究SMZ在鲫鱼肾中没有出现这种现象，这可能与试验鱼种不同有关。从药时曲线还可发现，SMZ含量变化在4种组织中均呈明显的双峰曲线，出现双峰乃至多峰现象的机制被认为可能是肠-肝循环(经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象)和胃肠道的多部位吸收(胃肠道不同部位有多个吸收位点，由于不同位点的腔道内膜对药物的通透性不同，故口服后不同部位对药物的吸收时间和吸收速率并不一致，被吸收的药物在血液中叠加)[19]，而肠-肝循环又被认为是产生双峰或者多峰现象最有可能的一种机制，如果存在肠-肝循环，则第2峰的峰值要低于第1峰[20-21]。本试验中，SMZ在血浆、肌肉、肝3种组织内的第2峰峰值均低于第1峰，符合肠-肝循环的特征；SMZ在肾脏中第2峰峰值略高于第1峰，考虑到肾是药物排泄的主要器官，其第2峰峰值较高的原因可能与药物于某一时间点的集中转运、排泄以及肾小管的重吸收有关。因此推测本试验中SMZ在血浆、肌肉、肝脏和肾脏中出现双峰现象的机制主要为肠-肝循环。

另外，艾晓辉等[7]研究了SMZ在草鱼体内单方给药和复方给药情况下的药动学特征，发现TMP不影响SMZ在鱼体内的分布与消除。而复方给药条件下是否对2种成分在鲫鱼体内的分布及消除有影响，尚有待进一步研究。

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Pharmacokinetics of compound sulfamethoxazole in crucian carp

HAN Bing1,2,YANG Hong-bo1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1

(1HeilongjiangRiverFisheriesResearchInstitute,ChineseAcademyofFisherySciences,Harbin,Heilongjiang150070,China; 2CollegeofFisheriesandLifeScience,ShanghaiOceanUniversity,Pudong,Shanghai201306,China)

【Objective】 This paper studied the pharmacokinetics of compound sulfamethoxazole in crucian carp(Carassiusauratus) to provide theoretical basis for designing reasonable medication scheme.【Method】 After oral administration of compound sulfamethoxazole (100 g containing 8.33 g SMZ and 1.67 g TMP) suspension liquid with a dosage of 500 mg/kg to crucian carps with weight of (68.18±14.68) g,plasma,muscle,liver and kidney samples were collected at 0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,4,6,8,12,24,36,48,and 72 h,respectively.The samples were measured by high-performance liquid chromatography-ultraviolet method (HPLC-UV) and the pharmacokinetic parameters were obtained by 3p97 software.【Result】 The pharmacokinetics of trimethoprim(TMP) in plasma,muscle,and kidney were in line with the two-compartment open model with first-order absorption and the pharmacokinetics in liver was best described by one-department open model with first-order absorption.The pharmacokinetics of sulfamethoxazole (SMZ) in plasma,muscle,liver and kidney were best described by the two-compartment open model with first-order absorption.【Conclusion】 The two main components of compound sulfamethoxazole were well absorbed and widely distributed.TMP was absorbed more rapidly and eliminated more slowly than SMZ.

HPLC-UV;compound sulfamethoxazole;crucian carp;pharmacokinetic

2013-10-22

公益性行业(农业)科研专项(201203085)；现代农业产业技术体系建设专项(CARS-46)

韩 冰(1989-)，男，山东德州人，在读硕士，主要从事渔药药理及残留检测技术研究。E-mail：h_bing1022@163.com

卢彤岩(1967-)，女，黑龙江哈尔滨人，研究员，博士，主要从事水产动物病害研究。E-mail：lutongyan@hotmail.com

时间:2015-01-19 09:19

10.13207/j.cnki.jnwafu.2015.03.026

S948

A

1671-9387(2015)03-0013-07

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1390.S.20150119.0919.026.html