家族性腺瘤性息肉病的诊治进展

雷凯综述，朱代华审校

（重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科，重庆400010）

家族性腺瘤性息肉病的诊治进展

雷凯综述，朱代华审校

（重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科，重庆400010）

腺瘤性息肉病，结肠/诊断；结肠切除术；基因；家庭；综述

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是一种常染色体遗传病，该病于1721年第1次被报道[1]，具有家族遗传性，75％～80％的FAP患者存在家族病史。家族性腺瘤性息肉病并非出生后即发病，一般经历3个阶段，即潜伏期、肿瘤期、癌肿期，直到青少年时才会开始出现息肉，随着时间进展，息肉的数量、大小会逐渐增多变大，症状也会愈趋明显，若未经诊治，100％会发生癌变[2]。有研究表明，患者发病的年龄16～65岁，平均27.8岁，发生癌变患者的最小年龄11岁，平均35.9岁[3]。癌变可为多灶性、同时性，且转移早、预后差，因此对FAP患者的早期诊治尤为重要。本文就FAP的临床分型、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗方法等方面作一综述。

1 临床分型

目前的研究认为，FAP患者根据全结肠息肉的数量和发病年龄可分为经典型家族族性腺瘤性息肉病（classical familial adenoatous polyposis，CFAP）和轻表型家族性腺瘤性息肉（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP），而CFAP根据息肉数分别为100～1 000枚和大于1 000枚又分为中间型和严重型。FAP伴发表皮肿称为Gardner综合征、伴发中枢神经系统的恶性肿瘤则称为Crail′s综合征（或称Turcot′s综合征）。但Cazorla等[4]发现1例合并Turcot′s综合征和Gardner′s综合征的FAP女性患者，其右侧腮腺出现黏液表皮样癌，基因MECT1-MAML2（mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2）融合实验结果显示，可能需新的类型来定义此类综合征。

2 发病机制

目前研究表明，FAP发病的基因基础主要为APC和MYH 2种基因变异所致，有5％～30％的FAP患者会出现无APC基因变异，通过基因检测发现其为MYH双等位基因变异引起[5]。

2.1 APC基因APC基因位于常染色体5q21-q22，包括15个转录外显子，发生突变范围广，在体细胞或胚系中存在超过1 400个突变点，而产物则为糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）、β-连环蛋白和Axin组成的复合物[6]。APC在肠道、皮肤、免疫系统、骨组织、脑组织中通过抑制Wnt信号通路来调控细胞增殖和分化。APC通过下调β-连环蛋白，阻止其过多进入细胞核。若APC发生突变后则功能丧失，β-连环蛋白将在细胞质内堆积，并大量的转移至细胞核与转录激活因子家族TCF/LEF成员结合，从而导致Wnt表达产物持续异常增加，引起细胞过度增殖并最终导致肿瘤形成[7]。

2.2 MYH基因MYH基因位于染色体1p34.3-p32.1，共16个外显子，编码参与碱基切除修复的转葡糖基酶，其可修复DNA复制过程中插入腺嘌呤（A），防止鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）到胸腺嘧啶-腺嘌呤（T-A）突变[4]。MYH基因呈常染色体隐性遗传，由Sieber等[8]在结直肠多发性息肉或典型的腺瘤性息肉病患者中发现。当碱基切除修复基因MYH发生突变可导致结直肠息肉和腺癌的高发。

3 临床特点

FAP患者临床上多以便血为主要症状，常合并有贫血、腹痛、便次增多、黏液便等，少数患者会出现肠套叠或肠梗阻症状。最典型的特征是全结肠中密集分布着100个以上2～10 mm的管状或绒毛状带蒂腺瘤，尤以乙状结肠和直肠多见。一般绒毛状成分较多或细胞重度不典型增生且直径大于2 cm的息肉易癌变[9]。Newton等[10]纵向研究了在曼彻斯特息肉病中心注册的492例患者，认为AFP患者的表现型与基因型密切相关。

FAP患者常合并有胃、十二指肠、空回肠息肉，其发生率高达30％～90％[11]。十二指肠息肉常呈簇生长在十二指肠乳头及壶腹部是FAP最常见的结肠外特征，壶腹部肿瘤的风险明显高于普通人群，其中十二指肠癌被认为是导致患者死亡的第二大重要原因[12-13]。但十二指肠息肉癌变相对缓慢，积极的内镜检查和手术干预，尤其是针对较大的和高度不典型增生的息肉，可有效地防止FAP患者因癌变死亡[14]。

少数患者则会出现硬纤维瘤（desmoid tumours，DT）、先天视网膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）、表皮样囊肿、脑瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、胰母细胞瘤和泌尿系肿瘤等并发症。DT是一种由来源于间质基底干细胞层的高分化成纤维细胞和大量胶原性基质组成的良性纤维性肿块，发生率仅为3.5％～5.7％，其呈多发性，多位于小肠系膜、腹壁或四肢末端，虽不会发生转移，但呈浸润性生长，切除后易复发甚至加速其生长[15]。Vitellaro等[16]认为，手术方式可作为术后引起DT的一个独立危险因素，而腹腔镜手术可明显减少FAP患者预防性结肠切除术后出现DT的风险。CHRPE是一种由视网膜色素上皮增生并伴有黑素颗粒沉着的肥大细胞呈簇生长引起的特征性眼底病变[17]。CHRPE发生率约为60％～80％，可先于消化道的病变和症状出现，对早期诊断FAP的敏感性和特异性均很高[18]。

4 诊断方法

FAP的诊断标准是结肠腺瘤性息肉超过100个，对于腺瘤少于100个的患者，可结合家族史和视网膜色素上皮增生等结肠外病变进行诊断。直肠指检、眼底检查、钡灌肠放射检查、内镜检查和基因检测是目前诊断的主要方法。

4.1 眼底检查1980年Blair等首先报道FAP患者中有CHRPE的眼底改变并指出CHRPE可作为早期诊断FAP的标志。光学相干断层成像眼底检查可靠、方便，无痛苦，易于被患者接受，可用于对患者家系进行普查[19]。

4.2 内镜的应用由于FAP患者的早期临床表现无特异性，因此对高危人群的筛查结肠镜检查是非常重要的[20]。虽然肠镜对检测腺瘤是否癌变并不可靠，但其作为一种直观的检查手段，且可以作为监测和随访的重要方式。

由于大多数的FAP患者伴有胃和十二指肠息肉，所以对胃镜检查发现十二指肠多发息肉的患者，应详细询问病史，以提高该病的诊断率。已确诊的FAP患者应定期胃镜检查，即使是在全结直肠切除术后，以尽早发现十二指肠腺瘤，预防其癌变。超声胃镜检查可精确地探查高度怀疑出现于壶腹部和十二指肠的腺瘤黏膜受侵深度，并可安全地接受内镜下或局部切除[21]。但胃镜下常易漏诊十二指肠息肉，必要时采用胶囊内镜可更好地发现十二指肠处息肉避免漏诊[22]。临床上即使是合并高危险度十二指肠腺瘤的FAP患者出现空肠息肉也极为少见，因此，对FAP患者常规行空肠镜检是没有必要的[23]。

4.3 基因检测随着基因检测的出现，致病基因的检出成为可能，可预防及更早地发现FAP的发生，同样也可检查整个癌变的过程。目前，应用于APC基因胚系突变检测的方法有变性梯度凝胶电泳、截断蛋白检测、限制性片段长度多态性及单链构象多态分析等。Torrezan等[24]采用一种新的基于靶向基因扩增和对照基因的SYBR绿色反应及比较靶向基因和对照基因之间实验组和对照组溶解曲线的峰值的比率的双定量PCR基因分析方法，其可精确地检测出一组缺失和插入的靶序列，是一个可靠的能替代其他基因检测的技术。有机构认为，预防性FAP基因检测将成为10岁后高危儿童的常规检测项目。儿童行基因检查的主要原因：（1）可同时测试家庭里的所有孩子；（2）未来的确定性；（3）为将来的监测做好准备[25]。但由于国内大部分医疗机构难以独自开展基因检查，以及患者的认知及经济能力不允许，在我国还有待进一步推广普及。

Holec等[26]通过PCR技术分析自直肠拭子棉签游离出的FAP患者细菌并测试其DNA同源率和APC样（APC-like）蛋白质产量，发现FAP患者肠道的细菌中存在APC-like序列。这个研究可以作为一个新的检测方向，若其被证实可行则有助于FAP患者的早期诊治及随访。

5 FAP治疗

FAP患者未经治疗几乎都会发生癌变，因此，一旦发病首选的治疗措施为预防性手术治疗，同时也可应电灼、非甾类药物、中医药等治疗。

5.1 手术治疗目前手术治疗的方式较多，手术方式的选择，应根据患者息肉的分布部位、是否存在癌变、是否具备密切随访条件、术者的技术水平、患者及其家属的诉求等情况进行合理地选择。

5.1.1 结直肠全切除回肠造口术此手术是早期的、最经典、最彻底的术式，完全避免了息肉癌变的危险。但回肠造口无控便功能，术后大便次数较多，腹壁造口周围皮肤易糜烂感染，常给患者带来生活不便，且处理盆腔时对盆神经及骶前神经的损伤，严重影响着患者排尿及性功能，现仅适用于低位直肠腺瘤癌变且已侵犯肛提肌而无法保留肛门的患者[27]。

5.1.2 结肠全切除、回直肠吻合术（colectomy and ileorectal anastomosis，IRA）此手术简单、并发症少，术后肛门控便功能基本不受影响，易为患者接受，术后直肠病变易于随诊检查。但由于保留了部分直肠，FAP的靶器官并未彻底去除，仍有再发可能，甚至发生恶变。故该术式须将保留的直肠段内所见的腺瘤完全电灼切除。对年轻、无癌变、直肠内息肉较少者，此手术仍不失为一种较为满意的手术方式，但需终生随访。

5.1.3 结肠全切除、直肠黏膜剥除、回肠贮袋肛管吻合术（proctoco-lectomyandileal pouchanal anastomosis，IPAA）

此术式优点是切除全部危险的结直肠黏膜，保留肛管及原肛门的位置，保留了部分排便和控便功能，患者排尿和性功能也不受影响，特别是采用回肠储袋后，既达到了根治要求，又符合患者的生理要求，易为患者接受，且术后13％的癌变率及7％的病死率相对较低，因此成为目前治疗FAP的主要手术方式[28]。但容易出现一些并发症，如储袋炎、储袋梗阻、吻合口瘘和吻合口狭窄等，此时选择行预防性回肠造口是一种较为稳妥的选择。

5.1.4 腹腔镜的应用随着手术器械的进步特别是超声刀、直线切割闭合器及吻合器等应用，使腹腔镜手术成功率不断提高、并发症大大减少。腹腔镜辅助全结肠切除与传统开腹手术进行对比，发现肠道功能恢复时间、住院时间明显短于传统开腹手术，长期的术后并发症也显著减少，且可降低DT的发生。

5.2 非甾类药物循证医学调查表明，连续规律服用非甾体类抗炎药，可显著降低结直肠腺瘤和腺癌的发病率。FAP患者的腺瘤及腺癌组织中环氧酶-2（COX-2）表达明显高于正常上皮，且从正常上皮到腺瘤及癌变的表达趋势逐渐增强，提示其在FAP腺瘤形成及癌变过程中起重要作用[29]。目前研究认为，COX-2引起肿瘤的机制有2种学说：一是COX-2通过抑制细胞凋亡参与肿瘤的发生发展；二是COX-2促进血管生成利于肿瘤生长[30]。因此，COX-2可作为治疗的靶点，通过COX-2抑制剂来治疗FAP患者。目前用于治疗FAP的药物主要是舒林酸（sulindac）和塞来昔布（celecoxib）。

5.3 中医药治疗Wang等[31]研究认为，黑覆盆子可有效地限制细胞增殖、DNMT1蛋白表达和p16启动子甲基化，限制腺瘤形成，从而转归FAP患者术后的直肠息肉。

综上所述，FAP临床上较少有特异性临床表现，确诊时多已起病多年甚至已发生癌变。当患者出现反复便血和（或）粪便性状改变的患者时，应考虑到FAP的可能性，追问家族史，并行结肠镜检查。由于其癌变率高，一旦确诊，应尽早手术切除，并定期随访以避免癌变。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.017

A

1009-5519（2015）02-0206-04

2014-09-21）

雷凯（1989-），男，陕西商洛人，硕士研究生，主要进行结直肠肿瘤的研究；E-mail：352733215@qq.com。

朱代华（E-mail：1131033963@qq.com）。