瘦素、脂联素与子宫内膜癌的相关性研究进展

邓卫平 综述，舒宽勇，朱其舟 审校

（江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌330006）

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，研究发现肥胖是子宫内膜癌的一个危险因素。肥胖使子宫内膜组织过度暴露于脂肪组织产生的各种生物活性物质，影响子宫内膜癌的发生发展。脂肪细胞分泌的具有生物活性的激素和因子统称为脂肪细胞因子，包括瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、抵抗素 （resistin）、白介素-6（interleukin-6）、内脂素（visfatin）等，其中瘦素、脂联素与子宫内膜癌的相关性研究最为突出。因此，本文将瘦素、脂联素与子宫内膜癌的关系及作用机制作一简要综述。

1 瘦素与子宫内膜癌

1.1 瘦素 瘦素是Friedman等发现由肥胖基因（位于人类染色体7q32）编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。瘦素是第1个发现的脂肪细胞分泌的激素，最初研究认为其主要作用于中枢神经系统调控机体食物摄取和能量平衡，与糖尿病、肥胖等密切相关。近年来研究发现瘦素对不同肿瘤细胞具有抗凋亡和促有丝分裂作用[1]。

1.2 瘦素受体 瘦素通过结合其受体发挥生物学作用，瘦素受体（ObRs）位于整个中枢神经系统和若干周围组织，并且在子宫内膜癌组织和细胞中表达。Mantzos等[2]通过RT-PCR检测发现瘦素受体在正常子宫内膜组织和子宫内膜癌组织中表达，其中在子宫内膜癌组织中高表达。Gao等[3]研究还发现瘦素受体在6种子宫内膜癌细胞株中表达，其中在高分化的Ishikawa和ECC-1细胞中显著表达，而在中分化的RL95-2、HEC-1B、HEC-1A细胞和未分化AN3CA细胞中表达微弱。

1.3 血清瘦素水平与子宫内膜癌的关系 血清瘦素水平与子宫内膜癌呈正相关，提示瘦素可能是子宫内膜癌的一个危险因素，参与了子宫内膜癌的发生发展[4-8]。Petridou等[5]研究发现子宫内膜癌患者血清瘦素水平显著增高（P＝0.006），Yuan等[6]研究也发现了这种相关性，但这些研究在校正BMI后发现，瘦素与子宫内膜癌不再相关，因此尚不能说明瘦素与子宫内膜癌的独立相关性。Ma等[7]对206个子宫内膜癌和310个健康对照组的病例对照研究发现，子宫内膜癌患者血清瘦素水平比健康对照组更高（P＜0.01），并且在调整年龄、BMI、空腹胰岛素、血糖、胆固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白之后，Logistic回归分析发现瘦素与子宫内膜癌仍显著相关（P＜0.01）。Luhn等[8]对绝经后妇女肺癌、大肠癌和卵巢癌筛查试验的一个前瞻性嵌套式病例对照研究也发现，对于绝经后没有使用激素治疗的子宫内膜癌患者，即使在调整雌二醇和BMI后，血清瘦素水平与子宫内膜癌仍然相关。这些证据提示瘦素与子宫内膜癌存在独立相关性。但是Karahanoglu等[9]研究却发现血清瘦素水平与子宫内膜癌没有相关性，并且瘦素与子宫内膜癌的分期、分级、组织学类型和淋巴结转移也没有相关性。由此可见，瘦素很有可能成为子宫内膜癌的一个预测因子，但它们之间的相关性仍有待进一步研究证实。

1.4 瘦素与子宫内膜癌的可能机制 瘦素在子宫内膜癌中的作用机制尚不明确。瘦素通过结合其受体促进子宫内膜癌细胞增殖，并且呈剂量和时间依赖性[3，10-11]。Sharma等[10]用100 ng／mL瘦素处理子宫内膜癌ECC1和Ishikawa细胞，24h后发现信号传导与转录激活因子3（signal transducer and ctivator of transcription，STAT3）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和丝／苏氨酸蛋白激酶 AKT的磷酸化增加，分别用Janus激酶／信号转导与转录激活因子（JAK／STAT）抑制剂 AG490、ERK抑制剂PD098059和磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制剂LY294002阻断STAT3、ERK和AKT的磷酸化后，瘦素促子宫内膜癌的增殖作用显著降低，提示STAT3、ERK和AKT信号传导途径的激活可能参与了瘦素对子宫内膜癌细胞的增殖作用。Liu等[11]研究也发现瘦素可能通过激活STAT3和ERK1／2信号途径促进子宫内膜癌的生长和侵袭。

为进一步阐明瘦素对子宫内膜癌细胞增殖作用的细胞内信号转导通路的分子机制，Gao等[3]发现瘦素处理子宫内膜癌细胞后，细胞环氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）mRNA和COX-2蛋白表达增加，COX-2催化的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）产量也增加。在用选择性COX-2抑制剂NS398后，瘦素促子宫内膜癌细胞的增殖作用显著降低，并且瘦素促进COX-2蛋白的表达作用可以分别被JAK2、ERK和PI3K抑制剂阻断，提示瘦素通过激活JAK2／STAT3、丝裂原活化蛋白激 酶 （mitogen-activated protein kinases，MAPK）／ERK 和PI3K／AKT信号转导通路，诱导下游的COX-2表达和PGE2产生，促进子宫内膜癌细胞的增殖。Catalano等[12]研究还发现瘦素可能通过激活STAT3和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）信号转导途径，上调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表达，促进细胞周期G1／S期进展，促进子宫内膜癌细胞增殖。

雌激素的合成和代谢在子宫内膜癌的发生和发展中起着重要作用。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，主要分布在子宫内膜间质细胞或成纤维细胞，芳香化酶可以催化雄激素转化成雌激素。Liu等[13]研究建立子宫内膜成纤维细胞和子宫内膜癌Ishikawa细胞的共培养模型。研究结果发现瘦素通过上调子宫内膜成纤维细胞芳香化酶的表达，增加子宫内膜癌细胞局部雌激素的合成，促进子宫内膜癌细胞增殖。

综合以上研究分析，包括JAK2／STAT3、MAPK／ERK和PI3K／AKT等多个信号转导通路以及其下游的分子机制可能参与了瘦素促子宫内膜癌的增殖和侵袭作用，但对于其确切的作用机制尚不清楚，仍有待于进一步探究和证实。

2 脂联素与子宫内膜癌

2.1 脂联素 脂联素是Scherer等发现的主要由脂肪细胞产生的蛋白质。脂联素基因位于3q27染色体，由apM1编码，全长约16kb。人类脂联素由244个氨基酸组成，包括N-端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及C-端球形结构域（gAcrp）。脂联素在人类血清中大量表达，占血浆总蛋白的0.01%。脂联素在血液循环中以不同的多聚体形式存在，包括三聚体（＜10%）、六聚体（＜10%）、高分子形式（＞80%）。

2.2 脂联素受体 脂联素的生物学行为通过两种不同的脂联素受体（AdipoR）发挥作用，脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2（AdipoR2）[14]。AdipoR1和 AdipoR2都包含7个跨膜结构域，脂联素受体的N端在细胞内，而C端在细胞外，这与G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors，GPCRs）的结构相反。这些脂联素受体的存在，保证了不同脂联素亚型与其高亲和力结合，从而在不同的组织中发挥更广泛的生物学作用。研究发现脂联素受体在子宫内膜癌组织和细胞中表达。Yamauchi等[15]发现AdipoR1和AdipoR2在子宫内膜癌组织中表达，并且AdipoR1低表达与子宫内膜癌较高的组织学分级、肌层浸润和淋巴结转移相关。另一篇研究还发现AdipoR1和AdipoR2在6种子宫内膜癌细胞株中表达（AN3CA、Ishikawa、RL95-2、KLE、SPEC-2、HEC-1B）[16]。

2.3 血清脂联素与子宫内膜癌的关系 脂联素是唯一一个随着脂肪组织体积变大，在血液循环中浓度反而降低的细胞因子。血清脂联素水平与子宫内膜癌呈负相关，提示脂联素可能是子宫内膜癌的保护因子[17-20]。Cust等[18]对欧洲癌症与营养研究（EPIC）的一项前瞻性嵌套式队列研究发现，血清脂联素水平与子宫内膜癌的发生呈负相关（P＝0.006），在调整BMI及肥胖有关的危险因素如C-肽、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-2、雌酮或游离睾酮后，这种相关性仍然存在。Friedenreich等[19]研究也发现了这种相关性。Ohbuchi等[20]进一步研究血清脂联素亚型与子宫内膜癌的关系后发现，在调整各个混杂因素后，较低的中等分子量脂联素（MMW）水平与子宫内膜癌密切相关。但是在Soliman等[21]对美国护士健康研究（NHS）的一项前瞻性病例对照研究中却没有发现这种相关性。由此可见，血清脂联素可能是子宫内膜癌的一个保护因子，然而它们之间的相关性仍需要更深入的研究证实。

2.4 脂联素与子宫内膜癌的可能机制 脂联素与子宫内膜癌的作用机制尚不明确，研究发现脂联素抑制子宫内膜癌细胞的增殖[14，16，22]。Cong等[22]用脂联素处理子宫内 膜癌 HEC-1-A和RL95-2细胞后，发现腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）磷酸化明显增加，而细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和细胞周期蛋白E2（cyclin E2）的表达下降。AMPK的激活可以抑制肿瘤细胞的增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。cyclin D1和cyclin E2是细胞周期从G1期到S期进展的关键调控元件。提示脂联素可能通过激活AMPK信号转导通路，诱导下调cyclin D1和cyclin E2的表达，抑制子宫内膜癌细胞的增殖和诱导其凋亡。另一个研究发现脂联素诱导子宫内膜癌细胞抑癌基因LKB1的磷酸化增加[14]。抑癌基因LKB1可以促进AMPKα亚基上Thr172位点的磷酸化，增强AMPK的磷酸化水平，激活AMPK，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。提示脂联素可能通过增加抑癌基因LKB1的表达，促进AMPK活化，从而抑制子宫内膜癌细胞增殖。

Wu等[16]进一步研究脂联素与瘦素对子宫内膜癌作用的相互影响。研究发现脂联素显著增加了AMPK的磷酸化水平，降低了瘦素诱导的STAT3的磷酸化水平以及基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（Matrix metallopeptidase-9，MMP-9）的水平。这表明脂联素可能通过刺激AMPK的活化，下调JAK2／STAT3信号通路，从而抑制瘦素诱导的子宫内膜癌细胞的增殖和侵袭。

综合以上研究分析，与瘦素不同的是，脂联素很有可能对女性子宫内膜组织起着保护作用，抑制子宫内膜癌细胞的增殖，AMPK信号通路可能是脂联素的一个重要作用机制。但目前对于脂联素在子宫内膜癌中的作用机制仍不明确，仍有待更深入的研究证实。

3 瘦素／脂联素（L／A）比值与子宫内膜癌

子宫内膜癌患者血清瘦素水平升高，而脂联素水平下降，因此L／A比值可能更能反映与子宫内膜癌的相关性。Ashizawa等[23]对146个绝经后子宫内膜癌患者的研究发现，子宫内膜癌血清瘦素水平和L／A比值比健康对照组增高，而血清脂联素水平降低。此外，该研究还发现，相比于瘦素或脂联素与子宫内膜癌的相关性，L／A比值与子宫内膜癌的相关性更强，即使在校正BMI、高血压、糖尿病后，L／A比值与子宫内膜癌仍然相关，说明L／A比值是子宫内膜癌独立的危险因素。Dallal等[24]的一个前瞻性病例对照研究也发现，相比于单独的脂肪细胞因子与子宫内膜癌的风险，L／A比值能够更好地提示与子宫内膜癌的风险。Nowosielski等[25]的研究还发现，与单独的瘦素或脂联素相比，L／A比值在诊断绝经后阴道异常出血的子宫内膜癌患者准确性最高（最低的假阴性和假阳性）。这些研究表明，L／A比值与子宫内膜癌存在密切的相关性，可能成为子宫内膜癌的一个有用的诊断指标。

4 展 望

瘦素、脂联素与子宫内膜癌密切相关，血清中瘦素、脂联素、L／A比值的测定可能成为预测子宫内膜癌的一个有用的生物学标记。瘦素、脂联素影响子宫内膜癌的发生发展，但是对于瘦素、脂联素与子宫内膜癌的确切关系及作用机制仍有待进一步研究。

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