维生素D与炎症性肠病的相关性

刘杨洋综述，何晓彬审校

（泸州医学院附属医院消化内科，四川泸州646000）

维生素D与炎症性肠病的相关性

刘杨洋综述，何晓彬审校

（泸州医学院附属医院消化内科，四川泸州646000）

维生素D； 炎性肠疾病； 受体，骨化三醇； 综述

维生素D广泛存在于自然界各生物体内，是人体生长发育不可或缺的一类重要维生素。近年来，随着对维生素D的进一步深入研究，其不仅在调控钙磷代谢发挥着重要作用，同时也参与机体抗感染和免疫调节[1-2]。维生素D可能通过调控炎症因子表达及抑制促炎细胞增殖等炎症性疾病发病机制中的重要环节，影响炎症的进程，从而在免疫/炎症系统中发挥重要作用[3]。炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）目前发病机制及其病因尚未完全明确，研究表明肠道黏膜免疫系统的异常炎性反应在其疾病进程中具有重要作用[4]。

IBD是发生于消化道的慢性、复发性、进行性加重的以炎性改变为主的一类疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。临床可表现为腹痛、腹泻、水肿、食欲减退、体质量下降等，目前其病因及发病机制仍未完全明确。一般认为，在病理状态下，机体对肠道内菌群正常防御能力降低，加之细菌本身及代谢产物等对机体免疫系统侵袭刺激等作用而产生的慢性炎症。虽然临床诊疗水平提高，但对其治疗效果仍欠佳，国内外学者对其发病机制研究逐渐增多，探求对其新的治疗思路及方法，从而降低复发率，提高IBD患者预后和生活质量[3，5]。研究表明维生素D与IBD发病相关。因此，作者对维生素D与IBD发病机制、病因及影响因素的国内外相关性研究进行综述。

1 维生素D与免疫反应

1.1 维生素D来源与代谢 维生素D为固醇类衍生物，天然维生素D主要包括2种形式：维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇），对人类而言，后者起主要作用，维生素D3主要来自蛋黄、动物肝脏及牛奶制品等动物性食物。研究发现，存在于动物表皮中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后也可自身合成维生素D3，还证实上皮细胞及单核细胞在某些特定条件下也可自身合成维生素D3。维生素D的活性形式是1，25二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]。食物中的维生素D大部分在空肠及回肠吸收，主要经肝脏、肾脏等羟化后形成活性形式，其分解代谢主要场所在肝内，并将其代谢产物通过胆汁排泄。血钙、甲状旁腺激素、降钙素、催乳素等可调节维生素D在机体内的浓度及其形式。

1.2 维生素D对免疫反应的影响 维生素D在机体经代谢活化后，结合并激活维生素D受体（VDR），从而产生配体激活转录信号因子的作用[6]。在IBD的发病机制中，适应性免疫备受关注，研究证实，在肠道带菌环境下，固有免疫也发挥着至关重要的作用[1，7-8]。目前研究认为，IBD是以遗传易感性为基础，环境因素共同参与，黏膜免疫系统对肠道内抗原物质的异常免疫反应引起的肠道损害[9-10]，即由肠道细菌成分或其代谢产物等诱发机体的异常免疫反应。感染和免疫是IBD发病过程的关键所在。正常情况下，肠道表面有一道完整的黏膜屏障，由肠道上皮细胞间通过细胞连接组成，可以阻止微生物及毒性大分子通过。另外，肠黏膜表面还覆盖着一层由肠上皮细胞及潘氏细胞等分泌的抑菌肽[11]，维生素D可通过一系列细胞内信号转导途径使单核巨噬细胞的维生素D受体及维生素D1羟化酶表达增加，最终诱导上述细胞表达抑菌肽增加。抑菌肽是机体免受肠道细菌感染的重要物质基础，其触发并维持着细胞内直接的抗菌活性，并通过调节黏膜表层菌群，维持肠道微生态平衡。

维生素D参与机体适应性免疫主要是通过对树突状细胞（dendritic cells，DC）的调节而起作用[12]：诱导骨髓细胞分化DC数目减少，从而降低其诱发的适应性免疫应答，减轻炎性反应；增加巨噬细胞数量，增强局部固有免疫反应。抑制DC的成熟，减少初始T细胞的激活；因此，维生素D可以通过调节DC的质与量最终引起T细胞介导的免疫反应降低。另外，维生素D也可诱导DC表达和分泌白细胞介素等细胞因子量的改变，从而影响炎性反应[13-14]。故维生素D缺乏可引起机体免疫反应异常。

2 维生素D及其受体（VDR）的调节机制

VDR是类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的一员，为核内生物大分子。众所周知，在人体中，VDR和CYP27B1广泛表达于各类细胞，包括在免疫/炎症系统，这就提供了维生素D在炎症性疾病发挥作用的生物学基础。维生素D功能的实现可能主要通过2种途径实现：（1）调节内生维生素D的活化形式，即维生素D-1，25（OH）2D3的水平[15]。因为维生素D发挥功能，需达到一定浓度，而且作用局部浓度往往是正常循环的数倍，其中一个重要原因就是1α羟化酶的作用。通过羟化25（OH）D成为活性1，25（OH）2D3达到局部作用部位的高浓度，并通过内分泌、自分泌及旁分泌等方式发挥作用；（2）VDR表达的量及其功能[16]：VDR包括核受体（nVDR）及膜受体（mVDR）两大类，而维生素D的免疫调节功能主要通过nVDR实现。人类基因组图谱筛选证实VDR基因与IBD有关，故VDR基因可能为IBD候选易感基因之一[15]。巨噬细胞作为正常机体免疫系统中一种免疫细胞，在婴儿的免疫反应中发挥着重要作用。维生素D正是通过VDR参与免疫反应[16]。对于巨噬细胞，抗原结合并激活Toll-like受体（TLR1/2），从而使VDR和CYP27B1表达上调，最终诱导产生抑菌肽。CYP27B1的上调可使1，25（OH）2D3量增加，并进一步激活VDR，类似于正反馈调节。VDR与CYP27B1均可表达于巨噬细胞和树突状细胞，通过对抗VDR功能或特异性抑制CYP27B1，抑菌肽mRNA的受抑制大大增强，导致抑菌肽量的减少，其抗菌活性也明显降低，不利于机体免疫自稳。

3 血清维生素D浓度与患病情况

近年来，关于血清维生素D浓度与疾病严重程度及活动度的研究逐渐增多，有报道通过对比患病组与健康组的血清维生素D浓度，认为合并红细胞沉降率（ESR）升高的IBD患者，相比对照组其浓度则明显降低，因此，维生素D缺乏可以作为伴有ESR升高的IBD患者的监测指标。另外，临床研究表明 UC和 CD患者血清25（OH）D浓度均较正常人群降低。UC患者血清25（OH）D浓度与疾病活动度呈负相关[17-18]。

对于IBD患者，作者认为血清维生素D浓度对于疾病活动程度有一定指导意义，维生素D缺乏可从不同方面影响IBD患者的发病及疾病进展，因此保持合适的血清维生素D浓度对未患病者及患病者都有益处，大部分临床研究支持定义维生素 D缺乏下限标准为20 ng/mL（50 nmol/L），20～＜30 ng/mL为维生素D相对缺乏，其正常值标准为：30～60 ng/mL（75～150 nmol/L）。然而，目前对于IBD患者，其最适血清维生素D浓度尚无定论，主要存在几个问题：血清维生素D浓度与地区、季节、饮食、人种[19]等均有联系，因此制订其最适浓度，还需进一步大样本、长期研究才能确定最适浓度。

4 小结与展望

通过目前大量基础及临床研究，证实维生素D在IBD的发生、发展过程中有着密切关系，而且对IBD的预后及生活质量有一点联系。也有报道维生素D及VDR与慢性肝炎，系统性红斑狼疮（SLE）等慢性炎症性疾病有其一定关联[20-22]。但是维生素D在抑制机体炎性反应，尤其对于肠道这个特殊的带菌环境，其具体抑制促炎因子的机制及作用方式还需进一步研究和论证。但是可以看到维生素D对于IBD的治疗能有较好的效果[23-24]。作者相信，随着分子生物学、免疫学等研究的进一步深入和流行病学的完善补充，血清维生素D对于IBD的筛查、早期预防和治疗，以及治疗的规范性将会更加完善，对于IBD患者的预后和生活质量也会有极大的益处，而这些都将是继续研究的方向。

[1]姚骥如，孙莹，罗顺葵，等.维生素D的临床研究进展[J].中国新药与临床杂志，2010，29（7）：484-489.

[2]吴越，周晓玉.与维生素D相关的临床疾病研究进展[J].中国实用儿科杂志，2010，25（1）：68-70.

[3]Yin K，Agrawal DK.Vitamin D and inflammatory disease[J].J Inflamm Res，2014，7：69-87.

[4]麻继臣，张晓岚，郝礼森，等.维生素D与炎症性肠病的研究进展[J].世界华人消化杂志，2008，16（23）：2637-2643.

[5]Reich KM，Fedorak RN，Madsen K，et al.Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes：basic science and clinical review[J].World J Gastroenterol，2014，20（17）：4934-4947.

[6]罗雄燕，吴凤霞，赵岩，等.维生素D与自身免疫性疾病[J].中华临床免疫与变态反应杂志，2010，4（4）：312-316.

[7]毕晓娜，衣纪眀.维生素D缺乏与临床疾病[J].青岛大学医学院学报，2011，47（3）：126-128.

[8]赵玉洁，袁耀宗.炎症性肠病发病机制新进展[J].胃肠病学，2008，13（3）：181-183.

[9]Hummel DM，Fetahu IS，Gröschel C，et al.Role of proinflammatory cytokines on expression of vitamin D metabolism and target genes in colon cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2014，144 Pt A：91-95.

[10]Veit LE，Maranda L，Fong J，et al.The vitamin D status in inflammatory bowel disease[J].PLoS One，2014，9（7）：e101583.

[11]赵巧素，陈春晓.炎症性肠病与抗菌肽LL-37的研究进展[J].国际消化病杂志，2012，32（5）：287-289.

[12]崔健，陈虹，黄秉仁.维生素D受体最新研究进展[J].生理科学进展，2011，42（2）：95-99.

[13]Orel R，Kamhi Trop T.Intestinal microbiota，probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（33）：11505-11524.

[14]Ham M，Longhi MS，Lahiff C，et al.Vitamin D levels in adults with Crohn′s disease are responsive to disease activity and treatment[J].Inflamm Bowel Dis，2014，20（5）：856-860.

[15]Grunbaum A，Holcroft C，Heilpern D，et al.Dynamic of vitamin D in patients with mild or inactive inflammatory bowel disease and their families[J]. Nutr J，2013，12（1）：145.

[16]Venturini E，Facchini L，Matinez-Alier N.Vitamin D and tuberculosis：a multicenter study in children[J].BMC Infect Dis，2014，14：652.

[17]傅晓娟，陈如昌.炎症性肠病患者25-羟基维生素D季节变化的临床意义[J].放射免疫学杂志，2013，26（3）：362-364.

[18]Yu X，Wang W，Wei Z，et al.Vitamin D status and related factors in newborns in Shanghai，China[J].Nutrients，2014，6（12）：5600-5610.

[19]Pappa H.Vitamin D deficiency and supplementation in patients with IBD[J]. Gastroenterol Hepatol，2014，10（2）：127-129.

[20]Costa Silva M，Erotides Silva T，de Alentar ML，et al.Factors associated with 25-hydroxyvitamin D levels in patients with liver cirrhosis[J].Ann Hepatol，2015，14（1）：99-107.

[21]Squance ML，Reeves GE，Tran HA.Vitamin D levels are associated with expression of SLE，but not flare frequency[J].Int J Rheumatol，2014，2014：362834.

[22]ChenEQ，Shi Y，TangH.Newinsightof vitaminDinchronic liverdiseases[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2014，13（6）：580-585.

[23]权志慧，夏成云.维生素D与自身免疫性疾病的研究新进展[J].中外医学研究，2014，12（26）：158-160.

[24]李绵，陈培战，李晓光，等.维生素D与癌症：研究现状和展望[J].生命科学，2013，25（2）：218-230.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.023

A

1009-5519（2015）20-3109-02

2015-06-16）

刘杨洋（1989-），女，四川乐山人，硕士研究生，主要从事消化道肿瘤的研究；E-mail：546036415@qq.com。

何晓彬（E-mail：1072743977@qq.com）。