SIRT1在糖尿病及糖尿病认知功能障碍中的作用

刘素梅综述，邹 伟审校

（南华大学附属南华医院神经内科，湖南衡阳421002）

SIRT1在糖尿病及糖尿病认知功能障碍中的作用

刘素梅综述，邹 伟审校

（南华大学附属南华医院神经内科，湖南衡阳421002）

DNA结合蛋白质类； 乙酰化作用； 糖尿病； 认知障碍； 综述

沉默信息调节因子1（silent information regulator 2，SIRT1）是具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依赖性的蛋白脱乙酰基酶，可作用于组蛋白和多种非组蛋白，发挥抗炎、抗凋亡、抑制氧化应激损伤、细胞衰老等多种生理病理过程。糖尿病是一种慢性糖脂代谢紊乱性疾病，其并发症可发生于全身各个器官。发生在大脑时，可引起认知功能障碍，主要表现为学习记忆功能下降。本文主要对SIRT1在改善糖尿病认知功能障碍中发挥的作用作一综述。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，也是形成糖尿病肾病、视网膜病、大血管病变及周围血管病变的根本原因，能导致认知功能障碍，如学习记忆功能下降。糖尿病认知功能障碍的机制尚不清楚，一部分原因包括高血糖、血管病变、低血糖及胰岛素抵抗可能参与了糖尿病认知功能障碍[1]。沉默信息调节因子 2（silent information regulator 2，SIRT2）最初发现于酵母菌，是一类高度保守的蛋白去乙酰化酶，参与调节由能量限制引发的长寿作用，被称为“长寿基因”。目前已发现大部分物种中均存在SIRT2同源基因，统称为sirtuins（SIRT）家族。迄今为止，研究最多的是sirtuins家族的SIRT1。SIRT1生理作用复杂，对神经元也有保护作用，其在正常学习、记忆及突触可塑性发挥的保护作用，使其成为抗糖尿病认知功能障碍的可能。

1 SIRT1的生物学特征

SIRT2是最早被发现的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，在哺乳动物中发现与SIRT2基因家族高度同源的有7个成员（SIRT1～SIRT7），其中与SIRT2同源性最高的是SIRT1。当然SIRT1及其功能也是研究最多的。人类的SIRT1基因位于10q21.3，编码一种含有500个氨基酸残基的蛋白质。SIRT家族在生物体内发挥的作用不尽相同，它们分布在细胞的不同部位，包括细胞核（SIRT1、6和 7）、细胞质（SIRT2）、线粒体（SIRT3、4、5），SIRT1同样也存在于哺乳动物的细胞质与细胞核中[2]。

2 SIRT1的生理学功能

SIRT1通过作用于底物而发挥各种作用，其作用底物除组蛋白外，还包括多种非组蛋白如叉头蛋白O亚家族（fork-head O subfamily，FOXO）、p53、核因子-κB（nuclear factor Kappa B，NF-κB）进而参与调控细胞凋亡、抗炎症、细胞自噬、氧化应激、细胞衰老等多种病理生理过程。

氧化应激主要是氧自由基过量生成，导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，进而对细胞产生各种毒性作用的病理状态。氧化应激的发生也能引起细胞衰老。SIRT1已被证实可以通过调控一些关键酶的转录活性而发挥抗氧化作用。过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α，PGC-1α）是脂质稳态、线粒体生物形成过程中的一种转录因子，发挥了抑制氧化应激过程的作用[3]。SIRT1的脱乙酰化作用调控着PGC-1α的活性，同样证实了SIRT1的抗氧化作用。

衰老导致了机体代谢下降并最终引发各种疾病，这一过程主要是由与氧化应激相关的线粒体功能紊乱所致。增加SIRT1的表达可以阻止与衰老相关的异型线粒体的生成，说明SIRT1的抗衰老作用。SIRT1经去乙酰化作用于p53减少细胞凋亡[4]，此外，通过FOXO通路抑制细胞凋亡，还可以促进细胞存活[5]。这些都说明SIRT1能够抑制细胞凋亡。

自噬是指膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其胞浆成分，以实现细胞稳态和细胞器的更新。细胞自噬与凋亡是两个密切相关的病理生理过程，自噬可以抑制细胞凋亡进而维持细胞存活。SIRT1通过脱乙酰化作用于FOXOa同样可以抑制细胞凋亡，促进细胞存活[6]。随着细胞衰老，NAD+的减少降低了SIRT1的活性，进而导致肿瘤抑制因子p53的高度乙酰化，p53在细胞凋亡与自噬中都发挥了作用。

3 SIRT1在糖尿病中的作用

SIRT1可以通过保护胰岛β细胞[7]、调节胰岛素释放[8]、改善胰岛素抵抗、减少炎性反应及调节脂质代谢等参与调控葡萄糖稳态，进而抑制糖尿病及糖尿病引起的器官功能损伤，研究表明SIRT1能够减轻糖尿病的发生及糖尿病所致的并发症[9]。因此，SIRT1可能成为胰岛素抵抗及2型糖尿病治疗的靶点[10]。糖尿病是一组胰岛素分泌缺乏或者胰岛素抵抗所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。胰岛β细胞的功能缺陷是导致胰岛素分泌绝对不足的主要原因，主要引起1型糖尿病的发生。研究表明，胰岛β细胞功能受损可引起和糖尿病相关的基因的改变[11]。也有研究发现，SIRT1或能改善胰岛β细胞的功能，从而改善胰岛素分泌[7]。同样，SIRT1也可以通过调节解偶联蛋白2（UCP2），FOXO1，以及NAD+代谢调控β细胞胰岛素释放[8，12]。SIRT1对胰岛β细胞功能的调控是一个复杂的过程。SIRT1的作用底物转录因子FOXO家族，参与调节胰岛素分泌。SIRT1通过去乙酰化作用调节FOXO介导的下游效应进而影响胰岛β细胞的胰岛素分泌及β细胞的寿命，延缓β细胞的衰老。SIRT1激动剂可以增加血浆胰岛素，改善高血糖症，与糖尿病糖异生作用相关的转录因子FOXO也有所降低[13]。

胰岛素抵抗是指各种原因使机体对胰岛素敏感性和反应性降低，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗主要导致2型糖尿病的发生。然而，越来越多的证据表明，SIRT1介导了胰岛素抵抗相关疾病的发生。胰岛素敏感组织主要为脂肪组织、肝脏及骨骼肌。SIRT1通过作用于FOXO1参与脂肪细胞的分化及脂质储存[14]。在骨骼肌中，SIRT1参与调节线粒体氧化功能[15]。

4 SIRT1在糖尿病认知功能障碍中的作用

糖尿病通过各种机制导致的学习记忆功能下降被认为是糖尿认知功能障碍。不论是1型糖尿病还是2型糖尿病，都能引起神经生理及脑血管的病变，导致认知功能障碍[16]。神经元的产生源于轴突、树突分化及突触形成[17]。SIRT1在神经生成与发展及突触可塑性等重要方面发挥了重要作用。它能够促进海马神经元的轴突生长并促进记忆生成[18]。敲除SIRT1基因的小鼠，瞬时记忆与长时记忆及空间记忆都受到影响，表现为记忆下降；SIRT1可能通过ERK1/2/MAPK通路参与调节突触生成及记忆形成[19]。SIRT1同时具有抗衰老作用。

高血糖致线粒体功能障碍，线粒体释放细胞色素C至胞浆，激活凋亡相关蛋白引起神经细胞凋亡；晚期糖基化终末产物堆积并与细胞膜上糖基化终末产物受体结合激发氧化应激反应，进而通过上调NF-κB转录因子及其靶基因促发炎性反应，导致神经细胞损伤。胰岛素主要的信号转导通路是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径。胰岛素抵抗通过改变PI3K/PKB信号通路，使tua蛋白过度磷酸化及神经元纤维缠结在细胞内沉积，导致神经元凋亡。在糖尿病小鼠大脑皮层与海马中，凋亡细胞明显多于正常小鼠[20]，证明糖尿病可致神经胞凋亡，从而导致认知功能障碍。糖尿病也能导致重度抑郁症。SIRT1能作用于NF-κB参与调控细胞凋亡。阿尔茨海默病的主要特征是线粒体损伤与神经炎症，最终Aβ沉积与tua蛋白过度磷酸化[21]。SIRT1能够减少Aβ沉积与tua蛋白过度磷酸化，发挥神经保护作用。SIRT1激动剂白藜芦醇通过抗炎症与抗凋亡作用减轻老年小鼠认知功能的损伤[22]。

SIRT1参与葡萄糖稳态调控，维持血糖稳定，对糖尿病起到了保护作用。SIRT1可以改善突触可塑性，防止神经元凋亡，改善学习记忆功能。糖尿病脑病是糖尿病的并发症，SIRT1对糖尿病有保护作用，对糖尿病认知功能障碍也有一定改善作用。2型糖尿病胰岛素抵抗能引起tua蛋白过度磷酸化，最终导致学习记忆功能障碍。SIRT1通过降低ERK1/2的磷酸化作用逆转tua蛋白过度磷酸化并改善学习记忆功能[23]。糖尿病可有神经元完整性缺失，大脑海马萎缩[24]，认知功能下降[25]。胰岛素抵抗也是阿尔茨海默病的一个危险因子。SIRT1调节胰岛β细胞的胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗[26]。

5 小结与展望

随着社会的发展，人们的生活水平提高及生活习惯的改变，糖尿病的发病率越来越高，发病年龄也越来越年轻化，随着而来的并发症也增多。但对糖尿病的治疗及其并发症的防治却不尽如人意。自第1次发现SIRT2同源基因及其长寿作用以来，研究者们对SIRT1的特殊功能及其在各疾病的作用的研究越来越多。已经证实SIRT1参与调节胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，减轻Aβ沉积与tua蛋白过度磷酸化，防止神经细胞凋亡，调节突触可塑性，改善学习认知功能。越来越多的证据显示，SIRT1的激活对于糖尿病及糖尿病认知功能障碍的防治是一个有效的干预措施。

[1]Kodl CT，Seaquist ER.Cognitive dysfunction and diabetes mellitus[J]. Endocr Rev，2008，29（4）：494-511.

[2]Imai S，Guarente L.Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases：implications for metabolic diseases[J].Trends Pharmacol Sci，2010，31（5）：212-220.

[3]Valle I，Alvarez-Barrientos A，Arza E，et al.PGC-1alpha regulates the mitochondrial antioxidant defense system in vascular endothelial cells[J]. Cardiovasc Res，2005，66（3）：562-573.

[4]Audrito V，Vaisitti T，Rossi D，et al.Nicotinamide blocks proliferation and induces apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells through activation of the p53/miR-34a/SIRT1 tumor suppressor network[J].Cancer Res，2011，71（13）：4473-4483.

[5]Giannakou ME，Partridge L.The interaction between FOXO and SIRT1：tipping the balance towards survival[J].Trends Cell Biol，2004，14（8）：408-412.

[6]Kume S，Uzu T，Horiike K，et al.Calorie restriction enhances cell adaptation to hypoxia through Sirt1-dependent mitochondrial autophagy in mouse aged kidney[J].J Clin Invest，2010，120（4）：1043-1055.

[7]Lee JH，Song MY，Song EK，et al.Overexpression of SIRT1 protects pancreatic beta-cells against cytokine toxicity by suppressing the nuclear factor-kappaB signaling pathway[J].Diabetes，2009，58（2）：344-351.

[8]Bordone L，Motta MC，Picard F，et al.Sirt1 regulates insulin secretion by repressing UCP2 in pancreatic beta cells[J].PLoS Biol，2006，4（2）：e31.

[9]Kitada M，Koya D.SIRT1 in type 2 diabetes：mechanisms and therapeutic potential[J].Diabetes Metab J，2013，37（5）：315-325.

[10]Kitada M，Kume S，Kanasaki K，et al.Sirtuins as possible drug targets in type 2 diabetes[J].Curr Drug Targets，2013，14（6）：622-636.

[11]Muoio DM，Newgard CB.Mechanisms of disease：molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and beta-cell failure in type 2 diabetes[J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2008，9（3）：193-205.

[12]Moynihan KA，Grimm AA，Plueger MM，et al.Increased dosage of mammalian Sir2 in pancreatic beta cells enhances glucose-stimulated insulin secretion in micee[J].Cell Metab，2005，2（2）：105-117.

[13]Gilbert RE，Thai K，Advani SL，et al.SIRT1 activation ameliorates hyperglycaemia by inducing a torpor-like state in an obese mouse model of type 2 diabetes[J].Diabetologia，2015，58（4）：819-827.

[14]Dowell P，Otto TC，Adi S，et al.Convergence of peroxisome proliferatoractivated receptor gamma and Foxo1 signaling pathways[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45485-45491.

[15]Williams CB，Gurd BJ.Skeletal muscle SIRT1 and the genetics of metabolic health：therapeutic activation by pharmaceuticals and exercise[J].Appl Clin Genet，2012，5：81-91.

[16]McCrimmon RJ，Ryan CM，Frier BM.Diabetes and cognitive dysfunction[J]. Lancet，2012，379（9833）：2291-2299.

[17]Codocedo JF，Allard C，Godoy JA，et al.SIRT1 regulates dendritic development in hippocampal neurons[J].PLoS One，2012，7（10）：e47073.

[18]Herskovits AZ，Guarente L.SIRT1 in neurodevelopment and brain senescence[J].Neuron，2014，81（3）：471-483.

[19]Michán S，Li Y，Chou MM，et al.SIRT1 is essential for normal cognitive function and synaptic plasticity[J].J Neurosci，2010，30（29）：9695-9707.

[20]Chen C，Wang Y，Zhang J，et al.Contribution of neural cell death to depressive phenotypes of streptozotocin-induced diabetic mice[J].Dis Model Mech，2014，7（6）：723-730.

[21]Heneka MT，O′Banion MK，Terwel D，et al.Neuroinflammatory processes in Alzheimer′s disease[J].J Neural Transm，2010，117（8）：919-947.

[22]Li XM，Zhou MT，Wang XM，et al.Resveratrol pretreatment attenuates theisoflurane-induced cognitive impairment through its anti-inflammation and apoptosis actions in aged mice[J].J Mol Neurosci，2014，52（2）：286-293.

[23]Du LL，Xie JZ，Cheng XS，et al.Activation of sirtuin 1 attenuates cerebral ventricular streptozotocin-induced tau hyperphosphorylation and cognitive injuries in rat hippocampi[J].Age：Dordr，2014，36（2）：613-623.

[24]Bremner JD，Narayan M，Anderson ER，et al.Hippocampal volume reduction in major depression[J].Am J Psychiatry，2000，157（1）：115-118.

[25]Wroolie TE，Kenna HA，Singh MK，et al.Association between insulin resistance and cognition in patients with depressive disorders：exploratory analyses into age-specific effects[J].J Psychiatr Res，2015，60：65-72.

[26]Liang F，Kume S，Koya D.SIRT1 and insulin resistance[J].Nat Rev Endocrinol，2009，5（7）：367-373.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.016

A

1009-5519（2015）20-3088-04

2015-05-15）

刘素梅（1989-），女，湖南耒阳人，硕士研究生，主要从事糖尿病认知功能障碍防治研究；E-mail：sumeiliu13@163.com。

邹伟（E-mail：zouw415@163.com）。