心脏磁共振成像新技术及其在肥厚型心肌病研究中的应用

雷晓琳 陈石 综述 陈玉成 审校

(四川大学华西医院心血管内科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(HCM)是一组遗传性心肌疾病，多由编码肌小节结构蛋白的基因突变所致，典型表现为心室壁，尤其是左心室非对称性肥厚。该病并不罕见，美国成年人中HCM 患病率为0.17%～0.19%。据有限资料推测，中国HCM 的患病率为0.16%［1］。

HCM 患者临床表现和预后具有显著的差异，有的患者可以携带致病基因终生不发病，也有患者表现为活动耐量进行性降低，心力衰竭症状逐步加重，有的患者甚至以晕厥、猝死为首发症状。遗传背景的差异可部分解释这种异质性，但也观察到同一家族中携带相同HCM 致病突变基因的不同个体临床表现迥异［2］。哪些因素在HCM 的发生、发展中发挥了关键作用目前尚不清楚。此前的临床研究大多基于超声心动图，但受空间分辨率、声窗等因素的影响，常规超声心动图仅能提供室壁厚度、各腔室大小及血流信号等有限的信息。磁共振具有卓越的空间分辨率，并因其多角度、多序列成像，可提供丰富的组织信息，因而在心血管疾病诊断中的地位日益突出［3］。近年来，随着一些新的心脏磁共振(CMR)成像技术的出现并应用于HCM 的临床研究中，使人们不再停留于对心脏大体结构的评估，而能够从组织学的水平进行观察，从而对HCM 有了不少新的认识。现对近年来一些新的CMR 成像新技术及其在HCM 研究中的应用进行综述。

1 T2 加权像及T2 mapping 技术

当组织中水含量增加时，横向弛豫时间延长，即T2 延长，在核磁T2 加权像上表现为高信号，因而可以与周围正常的组织区分。早在1983年，Higgins 等［4］就证实当心肌组织由于损伤而发生水肿时，T2 弛豫时间延长程度与心肌组织中含水量成正相关。

制约心血管疾病中T2 加权像的研究深入开展的一个重要因素是目前常用成像序列下，图像质量不高。目前获得T2 加权像的常规序列是快速自旋回波序列(turbo spin echo)。而在基本序列之前常给予三重反转恢复序列(triple inversion recovery)作为准备脉冲，以达到抑制脂肪、血液，突出心肌T2 信号的目的。但由于应用反转恢复序列时，大部分质子尚未完成弛豫，还处于部分饱和状态，此时予以基本序列会造成信号丢失，降低图像整体的信噪比。此外，心脏运动也会造成心肌尤其是后壁信号丢失。另外，三重反转恢复序列，不能完全抑制血流信号，流速缓慢的血液，如乳头肌间、心尖部等处的血液表现为高信号，常被误认作心肌的高信号区［5］。近年来，人们尝试采用新的成像序列增加T2 加权像的信噪比，改善图像质量。例如采用T2 准备脉冲后予以平衡稳态自由进动梯度回波序列(T2-prepared steady state free precession，T2-prepared SSFP)可明显改善图像质量［6］。

目前，常规的CMR 成像技术，不能体现心肌各节段的T2 值。因此，在评估T2 信号增强的心肌范围及质量时，主要依靠手动或半自动的方法。前者是研究者目测心肌组织中T2 信号增强的区域，并将其勾画出，从而测量其范围，并估算相应的质量。而所谓半自动法，是利用图形分析软件先在正常的心肌组织中划出一个区域，软件自动计算出该区域的信号平均强度及标准差，然后设定T2 高信号区的阈值，通常设为高于正常心肌组织平均信号强度2 倍标准差，随后软件自动识别出相应的高信号区，并计算出其范围和质量。相关研究已发现无论是手动勾画还是半自动测量，测量出的心肌水肿区域都有很大的误差。近期出现的T2 mapping 技术能够测量出室壁不同节段心肌组织的T2 值。该成像技术仍是基于T2-prepared SSFP，但是将T2 准备的次数增加至三次，每一次T2准备时间长度不一，从而产生三组图像，使用相应软件将三组图像融合分析，可以生成T2 衰减曲线，从而计算出各处心肌组织的T2 值［7-9］。

2 钆延迟强化显像

近年来出现的钆延迟强化显像(LGE)技术可在活体评估心肌纤维化的范围和程度。检查前先静脉给予对比剂钆-二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)螯合剂，5～10 min 后开始采集图像，图像中高信号区域对应发生心肌纤维化的部位。其原理是:Gd-DTPA 不能通过正常的细胞膜，正常心肌组织心肌细胞排列紧密，细胞外间质很少，因为Gd-DTPA 在正常心肌组织中分布很少，洗脱较快。当发生心肌纤维化时，胶原组织在细胞外间质累积，使细胞外间质明显扩大，Gd-DTPA出现浓集，洗脱速率减慢。Gd-DTPA 能够缩短组织的T1 弛豫时间，所以局部组织中对比剂的浓度越高，相应的T1 越短，在T1 加权像中的信号强度越强。

T1 加权像中血流为高信号，使得心内膜下小的瘢痕组织不易与血流区分。相比于传统的钆对比剂Gd-DTPA，钆贝葡胺(Gd-BOPTA)T1 弛豫性更强，能够使瘢痕组织在T1 加权像中表现出更高的信号。先前在冠心病中的研究已经证实，Gd-BOPTA 比Gd-DTPA 更为有效地区分梗死区域和存活心肌。近期有研究比较在HCM 患者LGE 中使用Gd-BOPTA 与Gd-DTPA两种对比剂的差异，结果发现Gd-BOPTA 组中心肌强化的范围更广［10］。

至于LGE 的成像序列，先前最常用的是梯度回波(gradient recall echo)序列，但后来发现反转恢复时间(inversion time，TI)对LGE 范围影响较大，因此采用TI 不敏感的序列有助于提高LGE 的准确性，因此近年来逐渐开始采用相位敏感反转恢复(phase-sensitive inversion recovery)序列进行LGE 成像［11］。心房颤动是影响HCM 患者预后的重要并发症，因此评估心房心肌纤维化十分重要，但目前采用的2D 序列，由于空间分辨率较低，而心房壁又菲薄，因此很难用于评估心房心肌纤维化，近些年来出现的3D 序列，提高了图像信噪比和空间分辨率，已有多个临床研究将其用于评估心房心肌纤维化［12-13］。

评估LGE 的范围和质量，主要还是半定量分析的方法。目前，最常用的有三种方法。(1)以高于正常心肌平均信号强度数倍标准差(通常为2 倍)为阈值;(2)以强化区域最大信号强度的50%为阈值;(3)以正常心肌最大信号强度为阈值。设定适当阈值后，软件将自动分析并计算出LGE 的范围及质量。

3 T1 mapping 及心肌纤维化的定量分析

如上所述，目前对LGE 主要采用半定量分析的方法。这样容易受主观因素影响，而阈值设定的差异，可能会造成过高或过低估计LGE 的范围［14］。所以，以此种方法在不同患者或不同研究间比较心肌纤维化的程度并不可靠。另外，目前确定LGE 的范围是依靠病变区域与周围所谓正常区域的信号强度存在显著的差异，若是在弥漫心肌受累的疾病中就只能反映大块瘢痕组织，而无法反映弥漫的间质纤维化，从而低估纤维化的程度。因此，亟待一种新的技术能定量反映CMR 图像的T1 值。

Messroghli 等［15］提出运动自动校正反转恢复(modified look-locker inversion recovery，MOLLI)序列，该序列包括三个反转时间相连续的预反转恢复looklocker 型脉冲序列，在一次屏息中对心肌进行多次采样，据此拟合出T1 弛豫曲线。并用平衡稳态自由进动(steady-state free precession，SSFP)读出，因为SSFP具有较高的信噪比，且对T1 弛豫曲线影响不大。基于该序列的T1 mapping 技术可以反映出CMR 中各像素的T1。

新近提出的细胞外容积(extracellular volume，ECV)是结合钆对比剂和T1 mapping 技术，定量反映心肌纤维化的新指标。其测量方法大体如下。首先利用T1 mapping 测量心肌和血池的T1 值，注射Gd-DTPA 对比剂后，再次测量心肌和血池T1 值，注射对比剂前后心肌各节段每个像素T1 值的变化与血池T1值变化的比值，成为一条曲线，该曲线的斜率及该心肌节段的钆分配系数(λGd)。λGd× (1-红细胞比容)即获得该心肌节段的ECV，以各节段ECV 的平均值作为整体心室的ECV 值［16-17］。已有研究证实了基于钆对比剂的T1 mapping 的ECV 与组织病理学所反映的心肌组织中胶原蛋白含量间存在显著的相关性。

为提高成像速度，Piechnik 等［18］改进了MOLLI 序列提出了缩短的MOLLI 序列。有学者认为以缩短的MOLLI 序列所获得的T1 值较MOLLI 序列更为准确。还有研究采用快速扰相梯度回波序列(fast spoiled gradient recalled)作为读出序列。另外，还有学者根据不同的钆对比剂分布动力学模型，提出了不同的ECV 计算方法。

4 新的CMR 技术在HCM 研究中的应用

4.1 T2 加权像在HCM 研究中的应用

之前，T2 加权像在心血管疾病中的研究主要集中在评估冠心病患者急性缺血所引起的心肌水肿上。2008年Abdel-Aty 等［19］报道27 例HCM 患者中，其中9 例在CMR 的LGE 区域中存在T2 高信号区。随后，Hen 等［20］也发现在81 例HCM 患者中有15 例T2 加权像心肌中存在高信号区。这提示心肌水肿可能是HCM 中常见的病理改变。是何种原因导致HCM 中出现心肌水肿，目前还不清楚，有学者提出微血管功能障碍导致心肌缺血是可能的解释。Hueper 等［21］观察到，在HCM 患者中反映心肌微循环功能的指标心肌血流量与T2 高信号节段数密切相关。但另一项研究发现，心肌低灌注区多位于心内膜下，而心肌水肿的区域集中于心肌中层和心外膜下［22］。此外，有学者提出炎症反应也是HCM 中引起心肌损伤的重要因素［23］。至于心肌水肿这一病理改变是否是导致HCM患者心肌损伤的主要因素，以及其与患者预后的关系，目前尚无文献报道，有待今后进一步研究。

4.2 LGE 在HCM 研究中的应用

在LGE 技术尚未出现前，组织学研究就已经发现心肌纤维化是HCM 患者较为显著的病理学改变之一。LGE 技术能在活体观察心肌纤维化的程度，因此在HCM 的临床研究中得到了广泛的应用。大量研究发现不少HCM 患者左室都存在LGE 区，而LGE 主要分布在显著增厚的室壁中，如室间隔，特别是室间隔和前壁交汇的区域。

心肌纤维化，尤其是瘢痕形成被认为是导致恶性心律失常的重要解剖学基础。瘢痕周围的兴奋传导是持续性室性心动过速折返环形成的基础。有研究［24］发现在HCM 患者中LGE 显影的范围与是否诱发出持续室性心动过速密切相关。前瞻性的研究［25-26］证实LGE 所显示的强化显影范围，是HCM 患者发生心源性猝死、恶性心律失常以及埋藏式心率转复除颤器正确放电等终点事件的强预测因素。另外，心肌纤维化会影响室壁的松弛，降低室壁顺应性，影响舒张功能。一项研究［27］纳入了17 例HCM 患者，发现LGE 显影的范围与反映左室舒张功能的指标——峰充盈率呈显著的负相关(r=-0.86，P ＜0.01)，提示心肌纤维化会加重左室舒张功能障碍。舒张功能障碍导致左室充盈压升高，传导至左房，使左房压显著提高，长时间压力升高会导致左房容积扩大和纤维化，进而发生心房颤动，而心房颤动会加重心力衰竭、血栓脱落会使不同器官发生栓塞，所以心房颤动是中老年HCM 患者发生死亡的重要危险因素。Pujadas等［28］发现，室壁出现LGE 的HCM 患者发生心房颤动的风险是室壁无LGE 的HCM 患者的10 余倍。综上，LGE 已成为判断HCM 患者预后的重要指标，在临床研究和实践中广泛应用。

4.3 T1 mapping 技术在HCM 研究中的应用

T1 mapping 技术出现时间较短，目前只有较大的医学中心具有相应的脉冲序列，但由于巨大的潜在应用前景，相关的临床研究已有不少，而在HCM 中T1 mapping 的研究也已开展。之前的几个研究已经证实，利用T1 mapping 在HCM 患者中测量ECV 具有良好的可操作性和可重复性。一项研究［29］初步比较了传统LGE 与结合对比剂的T1 mapping 在评价HCM 心肌纤维化的效能，结果发现测量使用对比剂前后T1值改变的百分比较传统的评估LGE 更为准确，两者受试者操作曲线下面积分别为(0.975 ± 0.07)和(0.753 ± 0.26)，P ＜0.000 1。

未使用对比剂时，心肌组织的T1 值是对细胞外间隙和心肌内情况的综合反映，相比于ECV 能提供更多的组织信息。此外由于钆造影剂具有肾脏毒性，目前有不少研究开始尝试进行不使用对比剂的T1 mapping。Puntmann 等［30］的研究包括了HCM、扩张型心肌病患者及健康对照，他们评估了三组患者未使用对比剂前心肌T1 值、使用对比剂后T1 值及ECV，结果发现HCM 及扩张型心肌病患者未使用对比剂前心肌T1 值显著高于健康对照，未使用对比剂前心肌T1 值在区分心肌病患者和健康对照的敏感性为100%，特异性为96%，诊断准确性为98%，检验效能明显高于ECV。另一项研究［31］发现在HCM 患者中，无论某一心肌节段有无LGE，该节段心肌未使用对比剂的T1值均明显高于健康对照，而且该T1 值与心肌肥厚程度、心肌运动的应变率，特别是能量代谢障碍存在显著的相关性。该研究提示在HCM 的诊断中，未使用对比剂的T1 mapping 相比于LGE 更易发现潜在的心肌病变。人们目前尚无法准确解释是何种原因导致HCM 受累心肌T1 值明显升高，但该研究提示能量代谢障碍在影响心肌结构和理化特性方面可能发挥了重要的作用，有待进一步研究。

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