二尖瓣反流和心脏再同步化治疗

王艳 综述 赵玲 审校

(昆明医学院第一附属医院心内科，云南 昆明 650032)

心力衰竭随着社会老龄化而增加，具有较高患病率和病死率，它不仅是治疗上的难题，且增加经济负担［1］。根据欧洲心脏病学会2013年心脏起搏和心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)指南，CRT 即伴有心房起搏的双室起搏，对于窦性心律、左心室射血分数≤35%、QRS 波群间期≥120 ms的完全性左束支传导阻滞、在充分药物治疗下NYHA心功能仍为Ⅱ级、Ⅲ级和非卧床Ⅳ级的慢性心力衰竭患者为Ⅰ类适应证［2］。功能性二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)是由于左心室不同步引起作用于二尖瓣的关闭力和牵张力的不平衡致乳头肌位移所致，且功能性MR 的出现被普遍认为对于收缩性心力衰竭的预后是强有力的预测指标［3］。因此，MR 对于心力衰竭及左心室收缩不同步患者应该被当做治疗目标。本综述将对于CRT 致MR 减少的机制、临床意义及影响进行系统的阐述。

1 CRT 减少MR 的机制

CRT 通过减少心室不同步潜在的减少功能性MR，包括收缩期和舒张期，休息状态下和运动状态中。事实上，与功能性MR 减少相关最主要的变量是左心室不同步的减少［4］。CRT 可对MR 引起即刻效应及因左心室逆重塑产生远期效应［5］。

CRT 可通过多种因素即刻减少MR，如通过乳头肌再同步引起MR 间期缩短、MR 出现较晚［6］，通过增加二尖瓣口压力梯度增加收缩力［7］，也可通过改变二尖瓣瓣环收缩［4］从而减少MR。这些改变由起搏引起，CRT 的突然中断会引起MR 的再现［8］。在CRT 植入早期，主要是乳头肌和相邻心肌不同步减少，整体收缩功能、二尖瓣闭合力和二尖瓣装置重构束缚腱索改善，从而减少功能性MR［5］。另外，CRT 使收缩协调，提高左心室长轴功能，改变左心室收缩形态，降低球形化程度并减少瓣膜下牵引力以减少MR［9］。Breithardt 等［7］在某研究中说明在心力衰竭合并左束支传导阻滞患者中，通过双心室起搏减少继发性MR 的效应与整体收缩功能增强伴有左心室dP/dt 升高直接相关，以判断作用于二尖瓣的关闭力增加。同时，CRT可能是通过降低束缚力减少二尖瓣隆起面积(即二尖瓣环平面和瓣叶之间的面积)以促进乳头肌群的协调性(乳头肌和/或附属肌)［10］。例如，CRT 减少乳头肌内不同步，伴随着二尖瓣变形指数即刻改善:隆起面积改善了8%，心尖位移减少了8%，MR 严重程度减少了28%［10］。其次，可能是由于心肌基底段机械收缩更加协调，增加了二尖瓣瓣环收缩功能从而减少MR［9-10］。另外，通过增加左心室收缩效率和恢复房室机械同步、增加二尖瓣口关闭力，CRT 可减少甚至消除舒张期MR［9，11］。

CRT 由于左心室逆重塑可对MR 产生长期效应。首先，CRT 植入后休息状态下MR 可立即减少，但运动诱发的MR 没有立即改变，其明显减少迟至CRT 植入后3 个月。而左心室球形度和瓣膜下牵引力的并行减少是导致MR 进一步减少的因素［12］。由此，由最初的MR 减少和左心室逆重塑组成一个积极的正反馈，以进一步减少MR 的严重程度，包括休息状态下和运动中。

CRT 对继发性MR 的有利影响似乎依赖于持续性起搏。在某纳入25 例患者的研究表明，6 个月后CRT 的突然中断可引起急性的乳头肌再同步丧失，伴随着二尖瓣变形指数的恶化和MR 严重程度的增加［10］。这表明长期CRT 的持续益处，支持无限期维持CRT 这一强烈建议［8，10］。

2 CRT 减少MR 的临床意义和影响

CRT 可显著减少功能性MR。在CARE-HF 研究中，对随机的813 例患者进行双室起搏或仅积极地药物治疗，平均随访29月，结果显示相较于药物治疗，CRT在3 个月和18 个月可明显减少功能性MR［13］。在另一对双心室起搏植入患者研究中，对其进行超过6 个月长期随访，显示MR 可进行性减少30%～40%［14-16］。更重要的是，CRT 减少MR 与NYHA 心功能分级、6 分钟步行距离试验、生活质量评估等的改善相关［17］。

MR 的改善可明显提高生存率。某98 例连续病例研究中，发现除了明显左心室逆重塑，CRT 后6 个月MR 减少1 级可有更高的生存率。另外，1年和2年的生存率在MR 改善组为97%和92%，而在MR无改善组为88%和67%［18］。

只要患者收缩不同步程度相似，CRT 对于合并机械不同步的患者不管QRS 波群是宽或者窄，其在左心室逆重塑和MR 减少程度是相似的［19-20］。前期研究还表明在窄QRS 波群中，27%～43%的心力衰竭患者存在收缩不同步［21-22］。并且，这种心室不同步对于功能性MR 和低运动耐力是一个独立的影响因素［23-24］。因此，如果证实患者存在运动可诱发不同步和MR 的话，不管患者QRS 波群宽还是窄，可能均需考虑CRT治疗。

CRT 对功能性MR 的影响在窦性心律和心房颤动患者影响尚不明确。某研究中，对均植入CRT 的窦性心律和慢性心房颤动心力衰竭患者进行超声心动图和临床随访长达1年，显示2 组患者在1年的MR、NYHA 心功能分级、生活质量评估、左心室射血分数等的改善均是相似的，且与左心室逆重塑的程度相似［25］。然而，最近的CERTIFY 研究结果显示，只有经房室结消融的心力衰竭合并心房颤动患者在左心室射血分数、心室逆重构等方面有显著的提高，而心房颤动未经房室结消融的患者较窦性心律患者则心室逆重塑及预后方面效果欠佳［26］。

在MIRACLE 研究中，表明了对缺血性心脏病和非缺血性心脏病患者中，CRT 均可明显减少MR［14］。然而非缺血性心脏病改善较缺血性心脏病组更加明显，且在6～12 个月随访过程中，缺血性心脏病组出现左心室扩张重现，这可能与由于局部心肌丧失致左心室不同步的自然进展相关［14］。所以，CRT 致MR 减少在非缺血性心脏病可能获益更大［14］。

起搏模式也对CRT 减少MR 有影响。在某研究中，双心室和左心室起搏的获益是相似的，MR 减少程度也相近［27］。然而，在DECREASE-HF 研究中，对306例患者进行6 个月随访，在双心室同时起搏组、顺序起搏组和左心室起搏组MR 严重程度改善至少1 级的出现比例分别为27%、32%和23%。同时，研究发现，18%的左心室起搏组患者在6 个月时MR 恶化，这在双心室同时起搏组为5%，双心室顺序起搏组为3%(P=0.004)［28］。因此，或许双心室起搏对于改善MR为更好的选择。然而，尽管MR 严重程度有明显的减少，大量的反流仍然存在，表明这种治疗方式可能需要与其他技术如手术矫正相结合。

另外，MR 的严重程度对CRT 的应答是一个好的指征。最近Yanagisawa 等阐明了对于以下条件CRT的应答率更高，如女性、非缺血性心肌病、完全性左束支传导阻滞、低肺动脉压、轻度MR［29］。而在另一研究表明，程度较重的MR 患者比无或仅有轻度MR 的患者CRT 应答率高［25］。

然而，重度MR 对于CRT 无应答是一个独立的预测因素。在某仅20 例植入CRT 的非缺血性扩张型心肌病研究中，重度MR 可明显减少，但心室内径和容积、射血分数、心肌功能指数均无明显减低，证明了重度MR(ROA≥0.2 cm2)的存在与逆重构(定义为收缩末期容积减少至少10%)无应答相关［30］。因此，CRT可能对于至少为轻度MR 但是非重度MR 的患者获益较多。

3 结论

心力衰竭具有较高患病率和病死率。继发性MR常见于心力衰竭患者，可增加住院率、降低运动耐力。由于MR 致容量超负荷引起左心室进一步扩大，进而加重MR，形成“MR 加重MR”的恶性循环［31］。MR 的改善可明显提高患者生存率。单纯药物治疗MR 生存率很差，由于不同步对于继发性MR 是一个主要的促进因素，CRT 可以作为MR 的另一个治疗选择，可单独或者联合手术矫正。应选择的起搏模式为双心室起搏。其中，非缺血性心肌病患者和左心室内不同步的中-重度MR 患者(非严重)可通过CRT 更明显减少MR。另外，CRT 可减少30%～40%的收缩期MR，包括休息状态下和运动中，且可消除舒张期MR。无论QRS 波群宽或者窄，只要患者心室不同步程度相似，CRT 减少MR 的程度也相似。

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