左室舒张功能不全性心力衰竭的最新进展

罗莲 综述 汪汉 蔡琳 审校

(1.四川医科大学研究生院，四川 泸州646000;2.成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031)

左室功能不全包括左室收缩功能不全和舒张功能不全，其中后者占40%～50%［1］。大多数患者的左室舒张功能异常出现于收缩功能异常之前。自1984年Doughterty 等首次报道一组左心室收缩功能正常的充血性心力衰竭(心衰)患者以来，左室舒张功能不全导致的心衰已逐渐成为临床热点。以往将心衰分为收缩性心衰和舒张性心衰，但近年许多研究表明舒张性心衰的收缩功能并非完全正常，舒张功能异常可能是发展至收缩功能异常的前一个阶段，因此后来又将心衰分为射血分数降低的心衰和射血分数正常(或保留)的心衰。迄今为止对于因心室舒张功能障碍导致的心衰尚无统一命名，现仍沿用最初的更能反映舒张功能异常的舒张功能不全性心衰这个名称，并对其最新研究进展做一综述。

舒张功能不全性心衰是指一组具有心衰症状和体征，以心室射血分数正常而舒张功能异常为特征的临床综合征［2］。相关文献报道，在典型心衰患者中20%～40%为舒张功能不全性心衰，单纯舒张功能不全性心衰患者年病死率为8%～17%，此为左室收缩功能不全性心衰患者年病死率的一半［3］。常见的左室舒张功能不全性心衰的病因有冠心病、高血压、心房颤动及糖尿病，也包含结缔组织病等。舒张功能不全性心衰的诊断较为困难，有时难与收缩功能不全性心衰鉴别，但持续左室舒张功能减退最终将发展为以呼吸困难等为主要表现的左心功能不全，而至今尚无明确的、公认诊断舒张功能不全性心衰的“金指标”。因此对左室舒张功能评估与肺部等疾病引起的呼吸困难的鉴别诊断，识别基础心脏疾病，评价其预后，以及选择最佳治疗方案都至关重要。

1 病理生理

左心室舒张期充盈为心脏周期中非常重要的一个阶段，主要影响心排血量与充盈压，包括以下三步:(1)快速充盈期:二尖瓣打开，左心房内的血液因左心室的抽吸作用快速流入心室，在快速充盈期进入心室的血流量约为总充盈量的2/3，且充盈速度依靠于左心房-心室压力梯度。(2)减慢充盈期:快速充盈期后，血流进入心室的速度减慢。(3)心房收缩期:心房的收缩使心房压力增高，容积缩小，心室的充盈量可再增加10%～30%。而舒张功能不全性心衰其病理生理机制尚不明确，目前认为主要是由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌顺应性降低，即僵硬度增加(心肌细胞肥大伴间质纤维化)，导致左心室在舒张期充盈受损、心搏量减少、左心室舒张末期压增高，而最终发生的心衰［4］。相关文献报道舒张功能障碍引起的主要生理变化是充盈压升高［5］。当平均肺毛细血管楔压＞12 mm Hg(1 mm Hg =0.133 3 kPa)，或当左室舒张末期压＞16 mm Hg 时，可视为充盈压增高［6］。左室充盈压主要由左室壁的充盈及顺应性决定，但可能会进一步受到心肌不完全松弛及舒张期心肌紧张度变化的影响。细胞内钙稳态的变化使舒张期胞浆钙离子浓度增加，进而钙瞬变的延长将减慢钙离子浓度下降的速度［2］，胞内钙离子浓度下降到一定程度时才能启动和促进松弛，但钙离子浓度下降的速率还是主要由肌丝性质调节。当蛋白激酶A 介导的肌钙蛋白Ⅰ(肌丝)等磷酸化受损时，钙离子激活的敏感性出现异常，从而可导致舒张功能不全［7］。从分子水平看，心肌肌丝的周期性相互作用引起了肌肉收缩及松弛交替循环，而松弛受机体负荷、心肌活性及不同步的共同影响［5］。后负荷或收缩晚期负荷增加，也将会导致心肌松弛延迟，尤其是合并前负荷增加时，从而引起充盈压增高［8］。左室充盈是由左室充盈压及其充盈性能共同决定的，顺应性及僵硬度常用来描述充盈性能，且通常指舒张末期性能。心肌僵硬性由心肌细胞及组织间隙基质(纤维化)所决定。

2 临床诊断

目前对左室舒张功能性心衰的诊断标准尚未统一，2014年中国心衰指南建议应充分考虑下列两方面情况:(1)主要临床表现:①有典型心衰的症状和体征;②左室射血分数正常或轻度下降(≥45%)，且左心室不大;③有相关结构性心脏病存在的证据(如左心房扩大、左心室肥厚)和/或舒张功能不全;④超声心动图检查无心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等［6，9］。(2)其他需考虑因素:①应符合本病的流行病学特征:多为老年患者、女性，心衰的病因为高血压或既往有长期高血压病史，部分患者可伴有糖尿病、肥胖、心房颤动等。②脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和/或其前体N 末端前脑钠肽(NT-proBNP)测定有参考价值，有助于诊断，但尚有争论。有相关试验研究表明［10］，血浆BNP 的浓度随着左室舒张功能障碍程度增加而升高，BNP 的升高往往早于临床症状的出现，单纯左室舒张功能不全患者的血浆BNP 浓度升高，且与疾病程度有关。

3 辅助检查

评价舒张功能的方法:评估左心室舒张功能的方法分为侵入性及非侵入性。心导管法测定压力-容量曲线最为准确(左室舒张末压力＞16 mm Hg、肺毛细血管压力＞12 mm Hg 及舒张期左室僵硬系数＞0.27可为舒张功能不全的诊断提供证据)，但却系有创性检查操作，所以不在日常工作中常规使用。超声心动图在一定程度上受声窗、患者自身条件及观察者间变异的限制，但其操作简捷实用且准确、敏感等优点使其成为最广为应用的检查方法，其中组织多普勒成像技术(Doppler tissue imaging，DTI)能较为准确、敏感及客观地评价左室舒张功能［11］。心脏核磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)不受声窗的限制，而且具有优秀的空间分辨率，可对整个心肌进行一个完整的详尽的评估，但也应当认识到它的时间分辨率比超声心动图低的局限性，且在安置心脏起搏器、无法良好屏气及安装金属植入物的患者身上无法使用［12］。临床工作中常根据个体情况选择使用超声及CMR 对左室舒张功能进行评价。

3.1 超声心动图对左室舒张功能的评估

3.1.1 二尖瓣血流频谱

通过应用脉冲多普勒(pulse wave Doppler，PWD)，在心尖区四腔切面测量二尖瓣血流速度可评价左心室充盈。主要测量的参数包括:二尖瓣舒张早期峰值速度(E)、舒张晚期充盈血流速度(A)、舒张早期E 波减速时间(DT，正常值150～250 ms)、等容舒张期时间(isovolumic relaxation time，IVRT)(正常值70～110 ms)及计算E/A 比值。既往诸多研究均使用E/A ＜1，或DT 时间延长，或IVRT 时间延长时，往往提示存在左心室舒张功能不全。根据疾病进展，通过E/A 比值和DT 可决定二尖瓣口四种血流模式:正常、松弛功能受损、假性正常化及限制性充盈。其中“假性正常化”是指当左室松弛功能受损时，进一步可出现左室顺应性下降、充盈受损，可使E/A 及DT 基本正常［13］。另外，受其他如血压、心率、二尖瓣狭窄及主动脉瓣偏心反流等因素影响，E/A 比值也会产生一定的变化［14］。

3.1.2 Valsava 动作

Valsava 动作是指在深吸气后屏气，闭住口鼻用力做呼气运动，从而发生复杂的血流动力学的一个过程。可用于区分二尖瓣口血流模式中的“正常模式”与“假性正常化模式”。在二尖瓣口血流处于“假性正常化模式”时，Valsava 动作可使其变为“松弛功能受损模式”，而且此时若E/A 比值减小≥50%，提示对左室充盈压增高具有高度特异性［15］，但其变化幅度小也不能说明舒张功能正常。Valsava 动作目前无明确的标准，且并不是所有人均能成功完成此动作，故目前主要作为一种保留的检查手段。

3.1.3 肺静脉血流频谱

通过应用PWD，在心尖区四腔切面测量肺静脉血流可评价左室舒张功能。主要测量的参数包括:收缩期肺静脉血流速度(S)、舒张早期肺静脉血流速度(D)、心房收缩期(即舒张晚期)肺静脉逆向血流速度(Ar)(正常值＜35 cm/s)，计算S/D 比值(正常值为S/D ＞1)及Ar-A 持续时间差。当左室舒张功能受限，左房压力增高及左室僵硬度增加时，以上指标会出现异常。由于左房顺应性降低及左房压力增高，可使S峰流速减低，D 峰流速增高，S/D 比值＜1［16］。左室僵硬度增加使左室舒张末期压力(LVEDP)增高时，二尖瓣口A 峰将提前终止，而肺静脉逆向血流速度(Ar)将增高，且持续时间延长，最终使Ar-A 持续时间差延长。Ar-A 持续时间差＞30 ms，往往提示LVEDP 升高。但在临床实践中主要存在的局限性是肺静脉血流(特别是合并有心房颤动、房室传导阻滞等心律失常时)难以获得高质量的频谱用于测量。

3.1.4 彩色M 型血流传播速度

在心尖四心腔切面，使用彩色血流显像技术测量二尖瓣口至心尖的血流传播速度(Vp)最常用的斜率法，其变异性较小。Vp 是测量充盈早期首次速度反转的斜率，Vp 速度减慢是左室舒张功能不全的半定量指标，其正常值＞50 cm/s［17］。二尖瓣口E 与Vp 比值可用于评估肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，预测左心室充盈压，E/Vp ＞2.5 能比较准确地提示PCWP ＞15 mm Hg［18］。应当谨慎的是，当左房容积与射血分数值正常而充盈压异常时，会产生假性正常的Vp。

3.1.5 DTI

DTI 是于心尖切面测量二尖瓣瓣环速度。DTI 对左室舒张功能的评估不受血压、前负荷及瓣膜状态等因素影响，主要是对室壁运动的测量，而对二尖瓣环运动速度的测量可评价左室整体舒张功能。主要测量的参数包括:收缩期瓣环峰值速度(S)、舒张早期瓣环峰值速度(E′)(正常值＞8 cm/s)、舒张晚期瓣环峰值速度(A′)，计算E′/A′比值及二尖瓣口E/E′比值(正常值E/E′ ＜8)。并且推荐测量部位在室间隔及侧壁两个部位，再取平均值［19］。E′与E/E′是监测心室舒张功能最重要的参数。E′不依赖于容量和负荷，无论二尖瓣口血流处于哪个模式，E′降低(E′ ＜8 cm/s)即提示左室松弛功能受损。E/E′比值可预测左室充盈压，E/E′ ＜8 提示左室充盈压正常，E/E′ ＞15 提示左室充盈压增高，E/E′ 8～15 时，应结合其他指标进一步评估，其中结合IVRT/TE-E′＜2(TE-E′为E 与E′起始时间的间期)，对识别左室充盈压增高具有一定的准确性。在技术上及临床应用中，DTI 也有一定的局限性，如正常人、重度瓣环钙化者、二尖瓣病变者及缩窄型心包炎等患者，E/E′比值不能准确地评价左室充盈压。

3.1.6 舒张功能异常的分级

2009年美国关于超声心动图评估左室舒张功能的建议中指出［20］，异常舒张功能可分为以下三个水平:(1)Ⅰ度或轻度(松弛受损型):二尖瓣口E/A 比值＜0.8，DT ＞200 ms，IVRT≥100 ms，肺静脉血流频谱中S ＞D、瓣环E′ ＜8 cm/s、E/E′比值＜8(室间隔和侧壁);(2)Ⅱ度或中度(假性正常化):二尖瓣口E/A比值0.8～1.5(假性正常化)、Valsava 动作时E/A 比值降低≥50%，E/E′比值9～12(室间隔和侧壁)，并且E′速度＜8 cm/s;(3)Ⅲ度或重度(限制性充盈)，左室充盈受限，二尖瓣口E/A 比值＞2、DT 时间＜160 ms，IVRT≤60 ms、收缩期充盈分数≤40%、Ar-A 持续时间差延长、平均E/ E′比值＞13(室间隔和侧壁)。

超声心动图只能对心肌松弛性、左室僵硬度以及充盈压进行间接的评估。多普勒超声心动图测量舒张功能会表现出个体差异，即使同一个患者，也会随着前、后负荷以及交感神经张力的改变而变化。所以在进行超声检查心室舒张功能时，应先明确所列项目的检查目的，是检测松弛性、还是僵硬度和/或充盈压力的改变，联合以上五个方面，对左室舒张功能进行综合评价，鉴别不同程度的舒张功能障碍。

3.2 CMR 技术及其应用［12］

3.2.1 测量左心房的大小

左心房的作用主要在舒张期对左心室的充盈做一个调节，在舒张期二尖瓣打开后直接接受左心室充盈压的影响，因此，左心房的增大表明了左心室充盈压的升高和慢性舒张功能障碍。用CMR 对左心房大小的评估可用以下三种方法来进行［21］:(1)四腔心面积测量法，如测得左心房面积＞24 cm2提示左心房增大。(2)辛普森容积法，它需要获得从心房底部到房室交界区的断层图像的综合。正常值是(97 ±27)mL，男性(103 ±30)mL，女性(89 ±21)mL［22］。(3)双平面长度-面积法，在心脏水平长轴四腔观和垂直长轴两腔观图像上手动描画出左心房表面积(A)和前后径长度(L)，分别以A1 和L1(四腔)、A2 和L2(两腔)表示，再计算出左心房容积=(0.85×A1×A2)/L，L 为L1～L2 之间最小值。

3.2.2 血流经过二尖瓣的速度

从左心房到左心室的血流经过二尖瓣的速度(TMF)表示心室逐渐充盈期间的一个瞬时的标志。从TMF 上得到心室的充盈类型可以推断出其舒张功能。TMF 是利用心电门控/触发技术在层面上获取的相位对比图像来确定，最终得到包含反映舒张早期快速充盈的E 峰和反映舒张末期心室在左心房收缩作用下发生的慢速充盈的A 峰，这两部分组成TMF 曲线。E 峰主要受左心房及左心室压力、左心室的松弛性及僵硬度和二尖瓣的“惰性”影响，A 峰主要受左心室僵硬度(顺应性)和左心房收缩力的影响。E 峰、A峰速度、E/A 比率和二尖瓣减速时间的测值被显示出来，最终得出三个与恶化预后相关的异常的TMF 分型被体现出来。因年龄相关的收缩压和心室质量的增加导致左室舒张功能障碍，故年龄超过60 岁的患者的TMF 类型应警惕假性正常。

3.2.3 肺静脉血流速度

评估肺静脉血流速度(PVF)最大的益处是它可以用来区分正常和假性正常的TMF 类型［23］。CMR 对其评估得出PVF 曲线，它包括S、D、A 波三个波形。收缩期S 波依赖于左心房松弛和左心室收缩功能，舒张早期D 波依赖于左心室松弛和左心房-左心室压力梯度，舒张末期A 波依赖于左心房和左心室僵硬度。PVF 基本上可以实现对正常和假性正常TMF 的鉴别，但因缺乏专用的后处理工具，将PVF 提升到临床上常规检查序列的地位较为困难。

3.2.4 左心室充盈曲线

左心室充盈曲线反映左心室容积随时间变化的过程，通过电影成像技术获取的左心室短轴位的图像进行心内膜的勾画。勾画出心内膜的范围后，获取左心室容积-时间曲线及它的一阶导数，给出许多代表舒张功能的标志，后处理软件会自动确定所有的参数。但这种方法在临床实践中过于耗时，仍是现存的一大局限。

3.2.5 钆对比剂延迟强化显像

发生舒张功能不全的一个可能的机制是心肌胶原纤维含量增加，导致左心室僵硬度增加，而心肌纤维化是影响心衰发展的一个关键因素，心肌纤维化又可被CMR 的钆对比剂延迟强化显像(LGE)无创的探测并显示其特征。有研究证实［24］，用LGE 技术评估的心肌纤维化和多种疾病引发的舒张功能不全具有相关性。

在舒张功能不全性心衰的诊断中需要心脏影像学的客观检查支持，超声和CMR 提供了大量的心脏结构和功能的信息来支持诊断，这两种检查方法具有各自的优势和局限，在临床上能够相互补充，为早期发现左室舒张功能不全提供依据。

4 治疗

至今为止，对左室舒张功能不全的治疗尚无明确的方案，以往的治疗原则多是依据左室收缩功能不全的治疗所推测。但众多研究均未能证实对收缩功能不全性心衰有效的药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β 受体阻滞剂等可改善舒张功能不全性心衰患者的预后和降低病死率。如2003年CHARM-Preserved 试 验［25］、2006年PEP-CHF 试验［26］及2008年公布的I-preserve试验［27］等均显示使用ACEI 或ARB 类药物均未改善射血分数正常的心衰的预后，其主要终点事件(包括死亡、心肌梗死、脑卒中及冠心病等)均无明显降低，但因心衰再住院率有所下降。同样在2004年SWED IC试验［28］、2005年SENIORS 研究［29］及2009年报道的OPTIMIZE-HF 研究［30］中显示使用β 受体阻滞剂均未能改善终点事件的发生率及再住院率。所以2014年中国心衰指南建议应针对舒张功能不全性心衰的症状、危险因素及伴随疾病，采用综合性治疗［4］:(1)积极控制血压:目标血压宜低于单纯高血压患者标准，即血压＜130/80 mm Hg，而降压药物优选ACEI、ARB 或β 受体阻滞剂。(2)控制和治疗其他基础疾病和合并症:积极治疗糖尿病及控制血糖;伴有左室肥厚者，可使用ACEI、ARB、β 受体阻滞剂等逆转左心室肥厚，改善心功能;可使用β 受体阻滞剂或钙通道阻滞剂类药物控制慢性心房颤动的心室率，如有可能，转复并维持窦性心律对患者有益。(3)血运重建治疗:心肌缺血可损害心室舒张功能，冠心病患者如有症状或证实有心肌缺血时，应做冠状动脉血运重建术。(4)应用利尿剂:消除水肿、液体潴留十分重要，可缓解肺淤血，改善心功能。但应避免利尿过度而导致低血压。(5)洋地黄制剂:由于洋地黄制剂属于正性肌力药，增加心肌耗氧量，并使左心室早期舒张迟缓，加重舒张功能不全。因此单纯舒张功能不全性心衰者禁用洋地黄制剂。(6)如同时合并有收缩功能不全性心衰，以治疗后者为主，可考虑使用正性肌力药物。总体而言，通过左室收缩功能异常的治疗方法推断左室舒张功能异常的治疗方法的证据并不充分，所以探寻新的潜在治疗目标非常有必要。

5 总结与展望

左室舒张功能不全性心衰的患病率及病死率较高，预后不佳，已逐渐对其加以重视。而在临床实践中，也应对左室舒张功能不全进行早期评估与干预治疗，并控制相关危险因素。目前，对左室舒张功能不全的病理生理、诊断、治疗，特别是辅助诊断等有了初步了解，但对其具体发病机制、诊断及治疗仍缺乏明确标准。随着基础及循证研究的发展，今后对左室舒张功能不全性心衰的认识必将会更为深入。

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