CYP2C19基因多态性指导下氯吡格雷个体化治疗的研究进展

李婧 综述

(内蒙古医科大学附属医院心血管内科，内蒙古 呼和浩特 010059)

近年来，氯吡格雷作为一种广泛应用于心血管疾病的抗血小板治疗药物，越来越多的临床观察表明，即使接受正规的抗血小板治疗，仍有5%～15%的患者在一年内会发生支架内血栓、再发心肌梗死、死亡和脑卒中等临床终点事件。影响不同个体对氯吡格雷反应性差异的因素是多方面的，除了患者的依从性，还有诸如遗传、年龄、糖尿病、吸烟及药物间相互作用等，其中基因多态性起着重要的作用，尤其是直接参与药物处置、代谢和转运的基因变异:(1)ABCB1(MDR1)基因调控氯吡格雷在小肠的药物吸收分布，但目前其基因多态性与氯吡格雷抗血小板效果的多项研究结果不一致，其对氯吡格雷的药理影响及临床预后尚不明确［1］。(2)细胞色素P450(CYP450)酶系包括CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19 等，目前大部分研究主要集中在CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抗血小板的相关性上，且获得一致认可。其他CYPs 的研究结果大相径庭，有待进一步研究。(3)经CYP450 酶代谢转化活性代谢产物通过二硫键不可逆地连接到血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12，抑制ADP 受体依赖的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 复合物的形成，从而抑制血小板的聚集。目前研究表明，编码药物作用靶点的P2Y12 受体基因多态性对氯吡格雷反应性的研究存在矛盾，可能与氯吡格雷的反应无太大的相关性［2］。(4)此外，最近发现的参与氯吡格雷活性转化的酶——对氧磷酶1 存在基因多态性变异［3］，可解释血小板对氯吡格雷反应性变异的72.5%，与支架内血栓相关。而另一项研究结果则否认了前者的差异，认为其与临床不良终点事件无关，原因是对氧磷酶1 仅参与很小部分的氯吡格雷活性转化［4］，故仍需进一步研究。现就CYP2C19 基因多态性对临床个体化治疗的研究进展进行综述。

1 CYP2C19 基因多态性

CYP2C19 酶是人体内药物代谢的主要代谢酶，参与抗血小板药物、质子泵抑制剂、抗真菌药物、抗精神病药物、抗癫痫药物等在人体内的氧化代谢反应，还参与致癌物的代谢。CYP2C19 基因位于10 号染色体，有9 个外显子，编码含450 个氨基酸的CYP2C19同工酶。目前已知的CYP2C19 至少含25 个等位基因，CYP2C19 的*1、*2、*3、*17 这4 个位点在不同人群中所占的比例相对稳定且比较高［5］。CYP2C19* 1/*1基因型编码正常代谢活性酶基因

，即快代谢型(extensive metabolism)。*2～*8 为功能缺失或降低的等位基因，*17 为功能增强的等位基因。功能低下的*2 和*3 等位基因，可降低血小板抑制程度，从而增加了再发心肌梗死、猝死和支架内血栓形成的概率。自2009年以来，《NEJM》等权威杂志发表了多篇关于CYP2C19*2 等位基因功能减低而增加心血管不良事件的研究结果。CYP2C19*2 是5 号外显子681 位点G 碱基突变为A，导致所编码的酶发生剪接缺陷而失去活性，即中间代谢型(intermediary metabolism)，包括杂合子*1/*2 和*1/*3。CYP2C19*2 是最为常见的失功能等位基因，也是影响中国汉族人群氯吡格雷抗血小板反应性的主要药物基因组学因素［6］。CYP2C19*3 是4 号外显子636 位点G 碱基突变为A，导致所编码的酶提前形成终止子而使酶失去活性，是第二种常见的失功能等位基因，即慢代谢型(poor metabolism)，包括纯合子*2/*2、*3/*3 和杂合子*2/* 3。中国人群中主要以*2 和*3 等位基因失功能为主［7］，还有一些失功能等位基因，如*4、*5、*6、*7、* 8，在人群中比较少见。CYP2C19*17 是超快代谢型，在侧翼序列5′端806 位点C 碱基突变为T，能够使CYP2C19 转录增加，从而提高CYP2C19 酶的活性。CYP2C19*17 可增高活性代谢物浓度，增加血小板对氯吡格雷的反应性，从而降低心血管事件风险，但同时也增加了出血风险［8-9］。研究表明，CYP2C19*17 等位基因杂合子与纯合子的出血风险分别是未携带者的1.85 倍和3.41 倍。CURE 试验表明，携带CYP2C19*17等位基因较安慰剂组可显著减少缺血事件的发生。而在CHARISMA遗传性研究中出现不一致的结果，认为CYP2C19*17 等位基因不影响缺血或出血事件。

2 CYP2C19 基因型的种族、民族分布情况

CYP2C19 基因多态性是产生药物反应个体差异的重要原因之一。研究表明，各种族之间基因变异分布存在较大差异，亚洲、美籍非洲及拉丁美洲人种更可能出现氯吡格雷抵抗。东方人CYP2C19 弱代谢型的频率(13%～23%)显著高于白种人(3%～5%)，日本人群为18.86%，黑人介于白种人和东方人之间。有研究比较印第安人、高加索人、非洲人、黑白混血人种及重庆地区汉族人群，结果表明印第安人、高加索人、非洲人、黑白混血人种中快代谢型频率最高，中代谢型频率在重庆地区汉族人群中最高，慢代谢在上述人种人群中均最低［10］。中国幅员辽阔，50 多个不同民族间有着各自不同的遗传生活背景。目前国内研究表明，CYP2C19 基因型具有明显的民族和地区差异。三种主要的CYP2C19 等位基因CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3 在汉族人群的发生频率分别为60.6%、29.7% 和9.7%，黎族人群中为61.2%、35.8%和3%，畲族的发生率为63.2%、32.5% 和3%，维吾尔族为51%、48.2%和0.8%。而聚居于青海省及甘肃省的撒拉族是我国信仰伊斯兰教的少数民族之一，其上述等位基因的发生频率分别是56.6%、29.8%和13.6%。与其他民族相比，撒拉族CYP2C19*1 等位基因的发生率低于白族、傣族和爱尔兰人(白种人)，CYP2C19*2 等位基因的发生率低于维吾尔族、黎族、畲族及回族，而CYP2C19*3 等位基因的发生率高于上述各民族，差异有显著意义，与土族、独龙族、苗族、藏族及汉族类似［11］。在甘肃省回族、藏族为主要少数民族，研究表明，回族人群基因表型频率分布的特点及等位基因频率同白种人较为接近，其快代谢频率高于汉族，弱代谢频率低于汉族。而藏族人群快代谢比例较高。因此，对回族人群尽量避免使用高剂量的氯吡格雷、奥美拉唑等CYP2C19 作用底物，而对藏族人群可适当加大剂量以期达到治疗效果。荟萃分析表明，携带失功能等位基因的氯吡格雷服用者发生临床不良事件的危险性提高42%，而其中亚洲人群的危险性高于西方人群［12］。因此，中国人群在服用氯吡格雷时应检测CYP2C19*2 及*3 基因型［13］。

3 CYP2C19 基因多态性对氯吡格雷代谢的影响

氯吡格雷是前体药物，必须经过小肠吸收，通过羧酸酯酶1 水解产生85%的无活性羧酸衍生物，剩下15% 经肝脏CYP450 的两步氧化作用转化为有活性的硫醇代谢产物。在活化过程中，CYP2C19 占主要地位。这些活性代谢产物可选择性不可逆地抑制ADP受体，阻断其对腺苷环化酶的抑制作用，促进环化腺核苷磷酸舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，并进一步抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原的结合，从而发挥抑制血小板聚集的药理作用。临床终点事件是经皮冠状动脉介入术(PCI)后抗血小板治疗疗效及预后的硬指标。因此，基因变异与临床终点事件的相关性研究对临床的指导具有直接和重要的临床意义。研究表明，氯吡格雷并不能使所有冠心病患者获益［14］。在Michelson 等的TRITON-TIMI 38 研究中，CYP2C19 等位基因突变携带者在心肌梗死或其他心血管原因死亡的转归中较非携带者增加53%，且支架内血栓形成的风险也增加2 倍。Trenk 等研究表明，携带至少一种CYP2C19*2 等位基因易残留有氯吡格雷治疗后的血小板高聚集性，而这正是导致PCI 治疗后临床不良事件发生的重要原因。Sibbing 等大型临床研究证实，CYP2C19 变异与服用氯吡格雷治疗急性心肌梗死和PCI 治疗后发生血栓事件的风险增加相关，表明可将CYP2C19 基因变异视为PCI 治疗后氯吡格雷服用者心血管主要事件发生的独立预测因子。

也有研究显示，进行氯吡格雷治疗的低风险患者，CYP2C19 基因多态性与心脏终点事件的关系尚缺乏有力的证据。在CURE 研究中，14.5% 的患者行PCI，与安慰剂组相比，CYP2C19*2 等位基因并未对氯吡格雷的疗效产生影响。这与相关研究假说出现不一致现象。在CHARISMA 实验中也得到了类似结果。而接受氯吡格雷治疗的高风险患者，CYP2C19 基因多态性与临床疗效间存在显著相关性。研究者分析了几个研究数据，纳入8 000～11 959 例患者，证实CYP2C19 基因功能减弱或缺失对接受氯吡格雷治疗的高危PCI 患者的心血管事件可产生重要的临床作用。且每减少一个功能性等位基因，不良事件发生率增加30%，支架内血栓形成的风险高出2 倍。纯合子中的风险可能会更高。

4 CYP2C19 基因多态性指导氯吡格雷个体化治疗的现状

随着药物遗传学的不断完善与进展，临床医生更多地根据基因信息来制定个体化治疗和靶向治疗的方案［15］。临床实践告诉我们，由于个体对药物的反应差异，导致部分患者产生不良反应，甚至严重不良事件已屡见不鲜［16］。CYP2C19 代谢基因功能缺失导致氯吡格雷抵抗，是导致支架内血栓、急性心肌梗死、猝死等再发心血管缺血事件的独立原因之一［17］。根据CYP2C19 基因型或代谢型合理选择药物并调整剂量，可提高疗效，降低药物不良反应的发生率［18-19］。2010年美国食品及药品监督管理局(FDA)针对CYP2C19弱代谢患者使用氯吡格雷提出了黑框警告，对波立维代谢差的患者，药物有效性降低，认为弱代谢患者氯吡格雷抵抗的风险远远高于快代谢者。提醒医护人员检测CYP2C19 基因型，并建议对弱代谢患者考虑换用其他抗血小板药物或改变波立维剂量。国内报道1 例PCI后突发心肌梗死的CYP2C19 基因慢代谢型(*3/*3)患者停用氯吡格雷，而服用替格瑞洛，随访1年，目前病情稳定［20］。研究表明，CYP2C19 基因型与服用氯吡格雷的患者缺血病变之间无关联［21］，而与氯吡格雷使用剂量存在一定的关系。快代谢型依正常剂量给药，中代谢和慢代谢型需要增加氯吡格雷剂量，增高负荷剂量(从300 mg 增至600 mg)，维持剂量也需从75 mg/d 增至150 mg/d，以有效提高血小板抑制率和抗氯吡格雷抵抗［22-24］。张卫华等［25］研究证实，通过血栓弹力图观察PCI 术后患者氯吡格雷剂量，提示氯吡格雷在基因功能缺失患者中，服用常规75 mg/d 剂量，血小板的抑制率低，随访6 个月心脏不良事件发生率高，而150 mg/d 剂量较常规剂量明显提高血小板抑制率。荟萃分析表明，服用600 mg 氯吡格雷能有效降低行支架植入术的冠心病患者主要心血管不良事件的发生，且该剂量的出血风险并未显著增加［26］。另一项随机双盲的大规模临床研究中，对比6 个月服用氯吡格雷高剂量(600 mg 负荷剂量，及随后75 mg/d)和标准剂量(75 mg/d)的PCI 术后患者，结果表明服用高剂量氯吡格雷并未减少包括支架术后血栓形成、非致命性心肌梗死及心血管疾病病死率等事件［27］。关于氯吡格雷使用剂量在出血风险和总体获益方面的讨论仍在继续进行。ACC/AHA 对美国FDA发表声明称，建议高危人群服用波立维600 mg 负荷剂量和150 mg 维持剂量，但其长期的安全性和有效性仍需进一步验证。

5 总结

尽管我国目前在基因多态性检测氯吡格雷抵抗方面尚未广泛推广，但通过对CYP2C19 基因型的检测，对临床上指导患者个体化给药、优化治疗及避免药物不良反应的发生具有重要的临床价值，为早期干预和预防心脏不良事件提供了新思路。随着普拉格雷、替格瑞洛及西洛他唑等新药的问世，相信抗血小板治疗的规范化及个体化治疗将迎来崭新的时代。

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