氢吗啡酮在围术期及治疗急慢性疼痛方面的临床应用

李 洁综述，欧册华审校

（泸州医学院附属医院疼痛科，四川泸州646000）

氢吗啡酮在围术期及治疗急慢性疼痛方面的临床应用

李 洁综述，欧册华审校

（泸州医学院附属医院疼痛科，四川泸州646000）

氢吗啡酮； 手术期间； 手术后期间； 急性病； 慢性病； 疼痛； 综述

氢吗啡酮是一种半合成的阿片受体激动剂，是吗啡的衍生物，1921年在德国合成，1926年应用于临床。其主要通过作用于μ-受体发挥效应，较小程度上激动κ-阿片受体，镇痛效能约为吗啡的5～10倍，具有起效快、镇痛作用强及不封顶、代谢产物无活性、无组胺释放、不良反应少等特点[1]，不仅可用于急慢性疼痛、癌性疼痛的治疗，也可复合用于全身麻醉及分娩镇痛等方面，减少患者单一用药量，降低不良反应的发生率。国内氢吗啡酮已不仅局限于急慢性疼痛的治疗，已逐渐应用于围术期的镇痛、镇静等方面，现就其在围术期及治疗急慢性疼痛方面的临床应用进行综述。

1 氢吗啡酮的药理作用

氢吗啡酮结构与吗啡有所不同，前者有一个6-酮基，7、8位置上有氢化双键，但二者理化性质较相近，对μ-阿片受体的亲和力指数分别为0.6、1.2 nmol[1]。氢吗啡酮的镇痛效能是吗啡的5～10倍。一项随机、双盲的研究结果显示，静脉注射氢吗啡酮（0.007 5～0.015 0 mg/kg）与静脉注射吗啡（0.05～0.10 mg/kg）可达到相似的镇痛效果[2]。由于对κ-受体的部分激动作用，氢吗啡酮的镇静作用较吗啡强。氢吗啡酮脂溶性是吗啡的10倍，可更快地穿透血脑屏障作用于中枢系统，生物利用率更高[3]。氢吗啡酮的药物代谢与羟考酮、可待因等阿片类药物不同，其主要经肝脏中的葡萄糖醛酸进行Ⅱ相首关消除，生成二氢吗啡、二氢异吗啡、氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸（H3G）等。由于氢吗啡酮未经过细胞色素P-450途径代谢，因此减少了药物之间可能存在的相互影响[4]。通过对心脏手术术后使用氢吗啡酮的研究发现，氢吗啡酮的代谢与患者的年龄、体质量指数关系密切[5]。

2 临床应用

氢吗啡酮在临床应用中可经不同途径给药，主要方式是静脉注射、皮下注射、硬膜外注射。

2.1 围术期应用

2.1.1 预防全身麻醉苏醒期躁动 苏醒期躁动是一种苏醒期常见不恰当行为，易造成意外伤害，甚至出现心脑血管并发症。研究发现，手术结束15 min前给予0.5mg氢吗啡酮、1 μg/kg芬太尼，可有效抑制全身麻醉苏醒期躁动，但术后1、2 h氢吗啡酮组的镇静、镇痛优于芬太尼组，且不良反应、再次呼吸抑制发生率较芬太尼组低，说明静脉注射氢吗啡酮用于预防全身麻醉腹腔镜手术苏醒期躁动是安全、有效的[6]。欧阳映晖[7]在切皮15min前皮下注射氢吗啡酮2 mg，发现对苏醒期的躁动也有一定预防作用。

2.1.2 超前镇痛 在疼痛发生前，提前防止神经中枢的过敏反应，使伤害刺激对人体的影响减到最低，可提高患者舒适性，促进术后的恢复[8]。刘杰等[9]在常规麻醉的基础上以2 mg氢吗啡酮静脉注射或0.3 mg/h泵入，术后视觉模拟评分法（VAS）评分明显降低，且超前镇痛持续时间长。

2.1.3 全身麻醉气管插管诱导 全身麻醉诱导后喉镜及气管插管的强烈刺激易引起交感神经兴奋，导致血浆儿茶酚胺等应激激素的分泌增加，从而发生血压升高、心率加快，甚至可诱发心律失常，对合并心脑血管疾病患者危险性更大。在行胃肠道择期手术患者的麻醉诱导过程中，分别静脉注射氢吗啡酮0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg进行麻醉诱导，记录插管前1 min及插管后1 min的平均动脉压、心率，发现两组在插管前后观察指标无明显差异，表明氢吗啡酮与芬太尼均能有效抑制气管插管过程中的心血管反应[10]。杨玲等[11]比较0.2、0.4 mg氢吗啡酮及0.2 mg芬太尼对气管插管应激反应的影响，2种剂量的氢吗啡酮均可有效抑制应激反应。国内外在此方面的研究中对氢吗啡酮使用剂量差异较大，还需更进一步的研究加以证实。

2.1.4 术中辅助镇静 虽然丙泊酚具有起效快、效果确切、恢复迅速、苏醒后意识完全恢复等优点，但丙泊酚不具有镇痛效应，单独使用时剂量大，影响患者的循环功能，部分患者甚至会发生呼吸暂停。李海芹等[12]在射频毁损治疗三叉神经痛手术、张健[13]在无痛人工流产术中分别观察了氢吗啡酮复合丙泊酚的麻醉效果，结果显示，与对照组比较，丙泊酚复合使用2 mg氢吗啡酮的患者镇痛效果更好，并能减少丙泊酚的用量，不良反应发生率也降低。孙永兴等[14]在局部麻醉下行成人眼底手术的过程中使用0.25 mg氢吗啡酮复合1.5 mg咪达唑仑，达到满意镇静、镇痛效果。

2.1.5 预防痛觉过敏 手术结束前给予适量的环氧合酶抑制剂、中枢性阿片类药物等，可部分抑制在全身麻醉过程中使用瑞芬太尼所产生的术后痛觉过敏。手术结束前15 min静脉注射氢吗啡酮10、15 μg/kg可有效减轻术后痛觉过敏，但使用15 μg/kg发生术后过度镇静概率较高[15]。

2.1.6 术后镇痛 术后疼痛是术后即刻发生的急性疼痛，如果在短时间内不能有效地得到控制，可能会发展为慢性或难治性病理性疼痛等。60例择期行骨科手术患者术后分别接受氢吗啡酮、舒芬太尼镇痛，结果显示氢吗啡酮组术后镇痛评分、镇痛泵按压次数低于舒芬太尼组，表明氢吗啡酮、舒芬太尼可安全、有效地用于术后镇痛，但与舒芬太尼比较，氢吗啡酮的镇痛效果更好、不良反应更少[16]。由于脑瘫患者语言交流、认知、感觉等障碍，会影响对术后疼痛的评估。赵泽宇等[17]在对脑瘫患者的术后镇痛研究中发现，氢吗啡酮（0.1 mg/kg）以2 μg/（kg·h）术后静脉滴注，不仅可提供较满意的镇痛效果，且有利于术后免疫功能的恢复。

2.2 急慢性疼痛

2.2.1 急性疼痛 一项前瞻性的非对照队列实验研究表示，静脉使用2 mg氢吗啡酮可有效缓解急性重度疼痛，但是研究中发现有1/3的患者发生呼吸抑制（氧饱和度降低至95%以下）[18]。这与患者用药剂量有关，急性疼痛的初次使用剂量为0.2～1.0 mg[19]。

2.2.2 慢性癌性疼痛 口服缓释型氢吗啡酮可在24 h内维持较稳定的血药浓度，持续镇痛，且服药方便。Hanna等[20]对氢吗啡酮和吗啡用于癌性疼痛患者治疗的安全性和有效性进行研究，结果发现二者对于癌性疼痛的治疗均有一定效果，但氢吗啡酮更有优势，且作用时间较长。氢吗啡酮可用于癌性疼痛患者的替代治疗，有研究表示，氢吗啡酮不仅可用于癌性疼痛患者的长期治疗，且可降低对患者睡眠的影响，提高生活质量[21]。

2.2.3 慢性非癌性疼痛 Richarz等[22]将112例慢性非癌性疼痛患者随机分为两组，分别给予氢吗啡酮缓释型（OROS）和羟考酮缓释型，疼痛治疗时间长达1年，评估2种药物的安全性和有效性，结果显示两组疗效和安全性相近，总体耐受性均较好。但该研究中较多的患者认为氢吗啡酮更方便（35%、21%），极少患者因不良反应中止治疗（1.6%、0.4%），提高了患者的治疗依从性且减少了停药复发的可能性。研究发现，在2～4周大多数患者可完成药物的替换，80%的患者能达到较为满意的镇痛效果[23]。

2.2.4 难治性神经病理性疼痛 难治性神经病理性疼痛因病因不明，易反复，需要长期的用药。氢吗啡酮用于治疗难治性病理性疼痛的研究发现，其疼痛缓解率较高，且不良反应的发生率（3.33%）明显低于对照组（20.0%），说明氢吗啡酮用于治疗神经病理性疼痛的安全性、有效性[24]。

2.3 其他

2.3.1 机械通气 患者应用阿片类药物可减轻疼痛和应激反应，降低呼吸肌张力，改善呼吸系统的动态顺应性，减少人机对抗。蔡德学等[25]评价咪达唑仑及氢吗啡酮联合咪达唑仑应用于机械通气患者的效果，结果显示联合氢吗啡酮镇静评分和人机顺应性评分显著高于单用咪达唑仑，表明氢吗啡酮联合咪达唑仑能够减轻患者机械通气中的应激反应，改善通气效果。这一结论与Reiter等[26]对氢吗啡酮用于小儿机械通气时得出的结论一致。

2.3.2 分娩镇痛 硬膜外阻滞是目前分娩镇痛中临床应用较广泛、效果确切的方式，硬膜外阻滞椎管内复合使用阿片类药物，可增强阻滞效果，且可部分减少局部麻醉药的用量。为符合纳入标准的64例产妇施行硬膜外分娩镇痛，对照组以10 mL/min的速度给予15 mL丁哌卡因注射液，实验组以同样的速度给予含有200μg氢吗啡酮注射液的丁哌卡因注射液15 mL，结果显示复合氢吗啡酮后，丁哌卡因的最低有效浓度可降低57.3%，且能减少硬膜外分娩镇痛时丁哌卡因的用量[27]。这一结论与Mhyre等[28]所进行的氢吗啡酮用于硬膜外分娩镇痛的研究结果基本一致。

3 不良反应

3.1 一般不良反应 与大多数的阿片类药物一样，氢吗啡酮较常见不良反应为便秘、恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制等。一项关于盐酸氢吗啡酮与吗啡的meta分析表明，盐酸氢吗啡酮用于术后鞘内镇痛的不良反应包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒等发生率较吗啡低[29]。

3.2 神经毒性 氢吗啡酮的代谢产物H3G不具有镇痛效能，但由于在体内的蓄积，可能出现神经毒性反应。部分动物实验研究表明，H3G导致神经兴奋性增加，主要表现为肌阵挛、强直阵挛性抽搐、触摸诱发情绪激动等[30-31]。研究表明，肾功能不全的患者，长时间、大剂量的使用时神经毒性反应发生率较高[32]。Kullgren等[33]对临终关怀患者的研究发现，神经毒性反应的发生与患者年龄及药物的使用剂量也存在密切关系。因此，老年、肾功能不全患者在使用氢吗啡酮过程中适当斟酌药物剂量，权衡利弊。

4 小 结

氢吗啡酮作为一种长效的强阿片类药物，且镇痛、镇静效果确切，在国外已广泛用于全身麻醉复合用药，围术期镇痛、癌性疼痛及急慢性疼痛的治疗。由于国内外人群、病种等不同，国外的相关研究虽可在一定程度上为药物的使用提供参考，但还需要更多的临床研究加以佐证。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.018

A

1009-5519（2015）19-2940-03

2015-06-01）

李洁（1989-），女，四川德阳人，硕士研究生，主要从事疼痛科临床麻醉工作；E-mail：378442758@qq.com。

欧册华（E-mail：85105784@qq.com）。