维生素D与多发性硬化防治的研究进展

陈黎燕综述，罗春阳审校

（重庆市中山医院内三科400013）

维生素D与多发性硬化防治的研究进展

陈黎燕综述，罗春阳审校

（重庆市中山医院内三科400013）

维生素D； 多发性硬化； 免疫活性； 钙； 综述

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统常见的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，也是青壮年致残的主要原因。MS在全世界范围内已经影响了超过210万人群，并有上升趋势。MS的确切病因尚不明确，但普遍认为遗传和环境因素共同在MS的发病中起重要作用。维生素D作为钙磷代谢的调节剂而被人们广为熟知。近年来，国内外大量研究表明，维生素D同时在抗炎和免疫调节方面起着重要作用。因此，维生素D作为一种环境因素，可能对MS的发病和病程进展起着重要作用，补充维生素D可能对MS起到预防及治疗作用。本文就目前国内外对维生素D的抗炎和免疫调节作用与MS发病的相关性研究，以及补充维生素D对MS复发率的影响作一综述。

1 MS的发病机制

MS是一种免疫介导的中枢神经系统疾病。通常认为MS主要通过激活基本髓磷脂蛋白（MBP）致敏的T细胞而作用于大脑和脊髓，使其产生病理反应而致病。虽然确切的病因还不明确，但目前普遍认为遗传和环境因素在MS的发生中起到了重要作用[1]。MS家族性的聚集可以用一些基因座来解释[1]。其中，HLA-Ⅱ基因座被认为是导致MS的主要基因座。但最近有研究表明，MS的发病并不是由单一的基因座引起。同样，非HLA区域的基因也会影响MS的发病[2]。除主要组织相容性复合物（MHC）外，大量基因编码的细胞因子途径、信号转导及维生素D代谢和受体基因被认为与MS的发生、发展密切相关[3-4]。此外，许多环境因素可能参与了MS的发生，包括维生素D缺乏、曾经的EB病毒感染和吸烟[1，5]。目前，越来越多的研究认为，维生素D缺乏对MS有直接的临床意义。

2 维生素D

2.1 维生素D概述 维生素D是一种类固醇激素，其家族成员中最重要的成员是麦角钙化醇（VD2）和胆钙化醇（VD3）。除了约30%的维生素D可通过食物获得外，其余主要是通过紫外线（290～315 nm）将哺乳动物皮肤中的7-二氢胆固醇转化得来。维生素D首先在肝脏通过25-羟化酶被羟化为25-羟维生素D3[25（OH）D3][6]，然后被运输到肾脏通过1-羟化酶被羟化为具有生物活性的骨化三醇[1，25-（OH）2D3]。25-羟维生素D[25-（OH）D]有着较长的生物半衰期，因此，血清25-（OH）D的水平是评估维生素D在体内水平的合适指标[7]。美国2011年内分泌协会临床实践指南明确推荐使用血清25-（OH）D3来评估维生素D在人体内的水平，而反对使用1，25-（OH）2D3来作为评估指标[8]。1，25-（OH）2D3经维生素D结合蛋白运输到靶器官后，进入细胞核与一种转录因子细胞核受体-维生素D受体（VDR）结合，调控近千种基因的表达，从而调节钙磷代谢及细胞因子途径。

2.2 维生素D的抗炎和免疫调节作用

2.2.1 作用机制 维生素D作为钙和磷在体内平衡的调节器，在骨的形成和维持中扮演了一个重要角色。除了此经典的生理功能外，其抗炎、免疫调节和抗增殖作用已成为了最近各项研究的焦点[9]。维生素D对免疫细胞发挥着强有力的基因表达调控和对各种细胞因子的修饰作用。许多免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞及B细胞都含有维生素D受体。维生素D通过促进单核细胞向巨噬细胞转换、增强趋化和吞噬能力及抗菌活性，从而起到控制感染的目的。维生素D还可以通过减少主要组织相容性复合物Ⅱ和抗原提呈细胞上共刺激受体的表达从而抑制自身免疫活动。同时，维生素D减少B细胞的增殖、浆细胞的分化、免疫球蛋白E和M的分泌、记忆B细胞的产生和活化B细胞的凋亡。总之，目前的各项数据均表明，维生素D可以调节各种免疫级联反应，从而起到抗炎和免疫耐受的作用。鉴于维生素D的免疫调节作用，维生素D已被发现与多种免疫性疾病有关，如MS、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、混合性结缔组织病、硬皮病、系统性红斑狼疮等[10]。除此之外，维生素D还发现与心血管疾病、肿瘤、卒中、认知功能障碍和痴呆有关。

2.2.2 实验室研究 体外研究表明，维生素D可抑制Rh1细胞的激活，还可阻止炎性细胞因子如IFN-γ、IL2和IL12的产生。最近在一项对15例MS患者进行的12周高剂量维生素D的补充来观察其对外围B细胞和T细胞的效果实验中，研究者虽然未发现明显的B细胞分化和同型的转化，但仍发现CD4 T细胞在向着有利于抗炎的状态发展[11-12]。同样，对MS患者6个月的维生素D补充可导致血清转化生长因子（TGF-β1）数量的增加和IL-2 mRNA水平的下降[13]。这些发现进一步说明维生素D是人体内的一个生理免疫调制器。

3 维生素D与MS关系的临床证据

3.1 维生素D与MS发病率的相关性 MS的一个显著特征就是越往地球两极其发病率越高。另外，在同一个地区，MS的发生和接受太阳光照射的量呈负相关。基于在同一纬度，日照和维生素D在体内的生成密切相关，可以推测维生素D对MS的发生可能起着重要作用。据报道，在对体内维生素D水平的直接评价中，妊娠期间的血清维生素D水平对出生后发生MS起着很大促进作用[1，14]。在一项对美国军人开展的大型前瞻性案例的对照研究中，对在MS症状产生前所采集存储的血清样本进行血清25-（OH）D的水平测定，研究结果表明，白种人50 nmol/mL血清25-（OH）D的增加导致了41%的MS发病率降低。MS发病率和血清维生素D水平的这种负相关在采集的20岁以前的标本中表现得更加明显。国内对此也做了相关研究，此研究表明，MS患者体内维生素缺乏，且复发缓解型MS（RRMS）患者急性复发期维生素缺乏更明显[15]。除了对体内固有的维生素D水平与MS发生率的相关性研究外，一个大型前瞻性研究也评估了维生素D的补充对MS发病率的影响[16]。结果表明，受试者服用维生素D患MS的风险较未补充维生素D的降低了40%。同样，MS的发生率和饮食摄取维生素D的相关性也在青少年中进行了评估。据报道，在青春期服用超过400 U/d的维生素D导致了27%的MS发病率降低。据推测，在整个一生中补充维生素D相比于在有限的一段时间补充维生素D对于降低MS发病率可能更有效[17]。

3.2 补充维生素D可能减少MS的复发 在实验室研究中，通过调节细胞因子的形态和增加炎症细胞对凋亡信号的敏感性，维生素D的摄入阻止了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病情进展，并使疾病的严重程度维持在低水平[18]。因此，从理论上讲，维生素D可能是延缓MS疾病进展的理想因素。一些临床试验评估了补充维生素D对MS患者在临床和放射学方面所产生的效果。Goldberg等[19]设计了一项对10例MS患者进行的为期1～2年的饮食补充钙、镁和维生素D的研究，不含对照组。在这项研究中观察到的急性加重次数比基于之前的病例所估计的急性加重次数减少了一半还多。另一个对接受口服钙三醇48周的15例复发缓解型MS患者的研究报道了更低的复发率[20]。但是，Kampman等[21]在一项针对挪威MS患者的研究中未发现维生素D补充组和对照组在复发率和EDSS评分上有显著性差异。目前看来，需要更大的多中心试验进行更长时间的随访来对MS患者补充维生素D的临床疗效进行更恰当的评估。

3.3 维生素D的补充 一般来说，缺乏维生素D的患者日常补充维生素D的推荐剂量介于200～600 U[7]。但补充维生素D所产生的免疫保护作用在上述剂量中表现并不明显[22]。与此同时，Hiremath等[23]用800 U/d的低剂量维生素D补充也未观察到令人满意的免疫调节作用。因此，需要一个更高剂量的维生素D补充来取得最优的免疫效果，而不是通常维持骨骼健康所需的剂量[23]。然而，在应用超生理剂量维生素D的同时却产生了一个对后续不良反应的担忧。在临床试验中已证实，接受40 000 U/d的维生素D不会导致任何明显的不良事件[24]，只有在超过40 000 U/d的维生素D时才可能会引发严重高钙血症[25]。Pierrot-Deseilligny等[22]所建议的采用2 000 U/d或3 000 U/d的维生素D剂量对MS患者不仅可有效地影响免疫系统，还留下了一个相当大的安全空间。然而，基于现有的指南[8]，首先应该对 MS患者的血清维生素D水平进行评估。如果维生素D的缺乏已经存在，那么患者应该一次性接受每周50 000 U的维生素D3，持续8周，紧接着采用1 500～2 000 U/d的维持治疗。然而，如果血清25-（OH）D的量超过30 ng/mL（75 nmol/L），只需应用维生素D的维持剂量作为起始剂量（1 500～2 000 U/d）。关于MS患者维生素D补充的首选形态存在一些争议。鉴于免疫细胞表面维生素D3受体的存在，25-（OH）D3或1，25-（OH）2D3是比维生素D2更有效的形态。最近，有人提出了维生素D类似物，其主要调节免疫系统对钙代谢的边际效应。然而，这些类似物优点和不良反应需要更多的随机临床试验来获得。

总之，基于目前的试验室和临床研究，补充维生素D可能会对MS起到减轻炎症和减少神经损伤的作用。但是仍需进行一些大型、多中心、随机、双盲、有安慰剂对照的临床试验来进一步评估维生素D在MS预防和治疗中的作用，并且寻找出补充维生素D的理想剂型、确切的剂量及疗程。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.012

A

1009-5519（2015）19-2922-02

2015-05-04）

重庆市医学科研计划项目（2013-2-108）。

陈黎燕（1983-），女，四川乐山人，硕士研究生，主治医师，主要从事脱髓鞘疾病的基础和临床研究工作；E-mail：93679696@qq.com。

罗春阳（E-mail：2665489088@qq.com）。