单发、小于3 cm、T2a膀胱癌是否能保留膀胱？

杨嗣星，宋 超

(武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060)

·争鸣园地·

单发、小于3 cm、T2a膀胱癌是否能保留膀胱？

杨嗣星，宋 超

(武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060)

综述近期采用保留膀胱治疗方法治疗浸润性膀胱癌(MIBC)的文献资料，了解对于单发、小于3 cm、T2a膀胱癌是否能保留膀胱的治疗方法。检索2000～2015年间Pubmed及万方数据库中的文献，关键词包括：保留膀胱(bladder sparing/preservation)，浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer)。现有观点认为，采用保留膀胱方法治疗MIBC可以有效提高生活质量，减少因根治性膀胱切除术带来的并发症和死亡，且并不影响治疗效果。最佳治疗方案包括最大化经尿道膀胱肿瘤电切及与之配合的放化疗，影响患者预后的主要因素是患者的选择。对于严格筛选的单发、小于3 cm、T2a膀胱癌患者，采用保留膀胱的治疗方式，可取得良好的治疗效果，但治疗过程中必须严密随访。

浸润性膀胱癌;保留膀胱治疗

对于肌层浸润性尿路上皮癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)而言，根治性膀胱切除术及盆腔淋巴结清扫仍然是目前治疗的金标准。多数文献及最新指南都支持这一观点，但根治性手术及尿流改道所带来的并发症及术后患者生活质量的严重下降越来越引起关注[1]。尽管目前尚缺乏大样本、长期随访的随机对照研究比较根治性膀胱切除与保留膀胱治疗方式的优劣，但越来越多的证据表明，对于适当选择的病例而言，保留膀胱的术式将获得良好效果。本文将针对这一专题的相关证据进行文献复习，力求回答以下3个主要问题：对于MIBC而言，保留膀胱的治疗方式包括哪些？保留膀胱治疗方式对于单发、小于3 cm、T2a膀胱癌是否具有优势？进行保留膀胱的手术还需要考虑哪些问题？

1 保留膀胱的主要治疗方式

1.1 最大化经尿道膀胱肿瘤切除术(maximal trans urethral resection of bladder tumor，MTUR-Bt) 单一最大化TUR-Bt包括切除全部所见肿瘤及全层膀胱壁和切除膀胱周围结缔组织或脂肪组织。采用这一方法的主要理论基础是：T2a期肿瘤患者，彻底切除其肉眼可见的病灶后，存在T0期病变的患者可高达42%，这也是为什么根治性切除术后很多标本病理学检查很难发现T2期病灶的原因[2]。多数研究者认为，MIBC患者行MTUR-Bt单一治疗后肿瘤控制不佳，即使再次手术后病理阴性、隐匿侵袭的可能持续存在。对于严格选择、体积较小的MIBC病例，其总体生存率在60%～70%。HERR 等[3]报道的151例膀胱癌病例，采用经尿道膀胱肿瘤电切(trans urethral resection of bladder tumor,TUR-Bt)治疗，随访10年表明99例术后采用严密随访观察患者的肿瘤控制结果与52例行根治性膀胱切除的患者类似，但其中居多的患者并非浸润性肿瘤，浸润性肿瘤患者中多数出现复发。因此，单一TUR-Bt治疗仅适用于不愿意接受或不适合侵袭性治疗方案的患者。另外MTUR-Bt还存在膀胱外种植肿瘤的风险。

1.2 膀胱部分切除术(partial cysteclomy，PC) PC使患者保留膀胱及性功能的同时还可以完全切除膀胱肿瘤及肿瘤边缘，同时进行PC手术时还可进行PLND手术，有利于肿瘤分期。美国对于MIBC行PC的患者约占2.8%[4]，2012年KNOEDLER等[5]采用配对研究对比采用根治性膀胱切除术与PC治疗的膀胱癌病例发现，其10年无转移生存率(61%vs. 66%，P=0.63)与肿瘤特异性生存率(58%vs. 63%，P=0.67)结果相仿，提示对于合适病例膀胱部分切除并不影响治疗结果。2012年KOGA等[6]的研究采用PC配合低剂量放化疗方式治疗MIBC，其纳入标准较为严格，包括单发肿瘤侵犯小于25%的膀胱面积、无膀胱颈及三角区侵犯等。其研究队列中183例患者中36%符合上述要求，其中仅25%接受PC及放化疗治疗，46例患者5年肿瘤生存率及无复发生存率均为100%。进一步的研究发现，单发肿瘤患者PC术后复发率较多发者更低。MA等[7]发现有尿路上皮癌病史、淋巴血管侵犯、需要输尿管再植的患者无复发生存率、肿瘤特异性生存率及总生存率较低，这些患者均不适合行膀胱部分切除术。

1.3 三联治疗方式 目前公认的观点是，对于MIBC而言，单一的保留膀胱的治疗方式，包括TUR、化疗及放疗方式等，治疗效果均逊于根治性切除。因此，对于多种方式的联合应用就成为研究的方向。包括最大限度TUR-Bt、后续的放疗及放疗敏化化疗3部分，这是目前研究最多的保留膀胱策略[8]。这种方式往往还应包含严密随访和挽救性膀胱切除术。联合治疗方式分为非连续保留膀胱三联治疗及连续保留膀胱三联治疗两大类。其主要区别是：连续性方法是在三联治疗完成后行尿液细胞学检查、膀胱镜检查并对肿瘤区进行活检。非连续三联治疗则先行最大限度TUR-Bt，后进行诱导放化疗，放疗的放射总剂量达到40 Gy时进行膀胱镜活检评估，活检阴性则继续进行放化疗治疗，放射总剂量达到64 Gy，如活检阳性则行根治性膀胱切除术。目前，分别研究两种治疗策略短期及长期疗效的报道较多，比较连续与非连续策略的研究较少。

MAYADAGLI 等[9]通过对 30 例 T2～T4 膀胱癌患者行最大限度TUR-Bt并辅以 2 个周期 GC 方案的化疗,1～2 年总体生存率和疾病无进展生存率分别为 97.6%和83.49%。KRAUSE等[10]在长期随访的331例MIBC患者中，5年、10年和15年总体生存率分别为54%、36%和24%，T2/T3期患者5年、10年和15年总体生存率分别为45%、26%和16%。肿瘤治疗学组(The Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)从1985年开始连续对MIBC患者保留膀胱的综合治疗进行了多次前瞻性的研究。纳入的病例中T2、T3及T4a患者分别占61%、35%和4%。联合治疗的总反应率为69%。5年及10年总生存率为57% 及36%,疾病特异性生存率为71%及65%。5年及10年肌层浸润局部失败率及远处转移率分别为13%和14%、31%和 35%[11]。麻省总医院对348例保留膀胱治疗的MIBC病例15年随访显示，其5年、10年及15年生存率分别为 52%、35%、22%，对于T2期肿瘤的效果则更好，分别为61%、43%及28%。5年、10年及15年后膀胱保留率分别为60%、45%及36%[12]。顺铂被认为是MIBC最敏感的化疗药物，目前化疗方案多采用经典的GC方案或MCV方案，均以顺铂为基础药物。

保留膀胱的联合治疗方式与根治性膀胱切除术的比较目前尚缺乏RCT研究[13]。非随机对照研究表明，保留膀胱术式的5年及10年肿瘤特异性生存率分别为64.5%及59.8%，而这一结果与同期行根治性手术治疗的队列无显著性差异[14]。汇总多个针对T2～T4a期保留膀胱治疗的研究表明，以挽救性膀胱切除术为后盾的前提下，保留膀胱方式的5年生存率可达48%～60%[12, 15]。与此对应的大型中心根治性膀胱切除术后的5年生存率为62%～83.5%[16- 17]。总体而言，膀胱切除术的治疗效果似乎稍高于保留膀胱方式。但必须注意的是，对于患者的正确分期，患者的治疗意愿、患者自身的一般状况以及对于研究资料中不同亚组的正确分析才能提供更为准确的比较结果。MIYANAGA等[18]发现，对于T2～T3N0M0 的膀胱癌患者采用保留膀胱的治疗方法，随访期间83.9%的患者保留了膀胱功能，5年肿瘤特异性及总生存率分别为81% 及66%。且肿瘤分期及肿瘤大小不同，其生存差异较大。对于单发的、肿瘤大小≤3 cm的T2～T3N0M0的肿瘤而言，总体生存率显著提高，因此更适合于接受保留膀胱治疗。值得注意的是，近期Anderson肿瘤中心对于大宗无明显高危因素(包括肾积水、体表可触及的肿物、侵犯临近器官或淋巴血管侵犯)的浸润性膀胱肿瘤(T2)，只进行单纯根治性切除术的患者进行随访发现，其5年肿瘤特异性生存率为83.5%[17]，而这一结果已算是较好的。因此，采用保留膀胱的措施对于特定患者是具有较好疗效的[19]。当然，大样本分层严密的RCT研究无疑将为二者的比较提供更有说服力的证据。

对于采用三联疗法的研究及证据必须区分对待，这主要是这些研究由于纳入病例的过程中收到很多客观因素的影响。很多研究纳入的病例是由于手术禁忌无法耐受手术，也有很多病例是由于主观意愿而不愿接受根治性手术治疗。RTOG 0524研究针对不适合根治性手术的MIBC患者进行的研究将很快回答这一问题。

2 保留膀胱方式的主要优势与缺点

显而易见的是保留膀胱治疗的患者，由于其膀胱功能的保留，生活质量明显提高，同时避免了由于手术而引发的多种并发症的发生。但MIBC患者保留膀胱治疗仍存在较多并发症。联合放化疗过程中，短期及长期毒性反应最为常见，9%出现为3级腹泻，9%出现3级血小板减少，还包括膀胱炎及血液系统副反应[20]。另外，以顺铂为基础化疗的患者动脉血栓栓塞的发生率略有上升[21]；放射所导致的各种并发症也不能忽视，主要包括出血性膀胱炎、尿道狭窄症、放射性肠炎和膀胱功能紊乱等。其次放疗患者尚有“区域效应(field effect)”这一概念，指的是行保留膀胱治疗的患者存在复发风险，这一复发以非浸润性膀胱癌更为常见，约占所有患者的25%[22]。这些在只行根治性切除术的患者中是不存在的。

更为重要的是，保留膀胱的治疗仍然有失败的风险，其结果是不能完全避免进行挽救性根治性手术。一般而言，需要行挽救性手术的患者约占患者总数的三分之一[23]。EFSTATHIOU等[12]发现总体失效率为29%。必须注意的是，挽救性手术的难度显然高于直接进行根治性手术，这无疑将增加患者出现各类并发症的风险。

3 进行保留膀胱的治疗需要注意的问题

3.1 对现有指南的理解 欧洲泌尿外科学会指南2014版指出：对于浸润性膀胱癌而言，目前没有足够的证据证明保留膀胱的策略优于根治性膀胱切除术。因此，应以根治性膀胱切除术作为此类患者的首选治疗方案[24]。但保留膀胱的多种方案联用策略也单独在指南中列出，推荐意见中也标明对于选择性的浸润性膀胱癌病例，保留膀胱的联合治疗策略也是安全有效的选择，特别是对于不适合行根治性膀胱切除术的患者。必须说明的是，现有指南是已有的证据的总结，对证据级别及强度的考量较多，往往存在滞后的现象。

3.2 对于不同组织类型及部位的膀胱肿瘤是否同样适用保留膀胱的方案 尿路上皮癌是膀胱癌的主要类型，占总例数的90%，其他类型包括鳞癌(3%)、腺癌 (2%)、小细胞肿瘤 (1%)、肉瘤样瘤(<1%) 及混合类型[25]。现有的研究都是基于尿路上皮癌进行的，对于其他类型的肿瘤尚无相关据。另外，对于处于膀胱颈及三角区的MIBC，采用保留膀胱的治疗时，其肿瘤复发的几率将大为增加，因此必须作为独立危险因素加以考虑[7]。

3.3 注意肿瘤分期过低的问题 许多术前诊断为T2N0M0期的患者行根治性手术时，其标本发现阳性淋巴结及T3～T4期肿瘤的占36.4%[26]，值得引起重视。

3.4 患者的严密随访 接受任何形式保留膀胱治疗的患者持续存在或反复复发肌层浸润性膀胱癌的风险，需行RC手术治疗，对于NMIBC患者反复复发是否行RC手术治疗尚不明确。长期监测方法包括膀胱镜检查、影像学检查、尿液细胞学检查及各类新型肿瘤标志物检查。患者在术后3个月和6个月时必须行膀胱镜检查，在2年内每3个月检查1次膀胱镜，以后每6个月检查1次膀胱镜，对保留膀胱的MIBC患者必须严格进行随访。

4 根治性手术的方式及其注意事项

必须说明的是，按现有证据来看，根治性膀胱全切及其尿流改道术是目前MIBC的首选治疗方案，无论采取何种治疗手段必须向患者说明。随着腹腔镜及机器人辅助技术的发展，根治性手术的创伤性已大为降低，表现为与开放手术相似的治疗效果和更低的失血及输血率[27]。当然，根治性手术仍在不断完善中，比较新的进展包括：对淋巴结清扫范围的重新界定、新辅助治疗在围手术期的应用、完全腹腔内完成的尿流改道技术等。临床具体操作过程中，应注意的是根治性手术常与并发症相伴。因此，术中及围手术期的辅助治疗和管理是控制并发症发生的关键性因素。总结而言，有以下几点注意事项：①术前的新辅助治疗常可帮助肿瘤降期，并增加根治术后的无瘤生存率。但有报道称新辅助治疗可能使局部淋巴结与血管的关系更为密切，术中容易产生损伤。②盆腔淋巴结清扫的范围有多重模板可选，但尚无高级别证据证明扩展清扫比标准清扫更为有效(已有随机对照研究正在进行)。一般认为，应注重局部清扫的质量，对于髂外血管间及其后方，闭孔神经深面等易漏区域应更加妥善清理。具体模板应根据患者分期及一般情况加以选择[28]。③应加强手术的标准化管理，例如术前诊断性电切、随机活检，术中输尿管切缘、尿道切缘[29]，术后淋巴结清扫后阳性淋巴结分析等均应规范化管理。这样有助于对肿瘤进行进一步分期，对于术前分期过低的患者，应建议严密随访，并采用积极的化疗及放疗措施[30]

5 结 论

综上所述，对单发、小体积、T2a期MIBC行保留膀胱的治疗是可行的，较之根治性手术有比较明显的优点[27]。但应遵循的原则是，联合治疗、严密随访及后备挽救性切除，以防肿瘤进展。这样兼顾了患者的生存质量和肿瘤控制，取得了治疗效益的最大化。对于患者的选择标准、放疗区域的选择剂量、化疗药物的组合等仍将是本领域的热点问题。

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(编辑 王 玮)

Bladder preservation for muscle invasive bladder cancer of single T2N0M0 tumor with the size of ≤3 cm: Yes or no？

YANG Si-xing, SONG Chao

(Department of Urology, People’s Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

To summarize and discuss the recent literature regarding bladder preservation modalities for muscle-invasive bladder cancer (MIBC), a literature search and review in the PubMed and Wanfang databases was performed from 2000 to 2015 with the key words of “bladder sparing/preservation” and “muscle-invasive bladder cancer”. Many studies sought to assess the modern bladder-preservation treatment modalities in MIBC. Bladder preservation in MIBC can offer a quality-of-life advantage and avoid potential morbidity or mortality of radical cystectomy (RC) without compromising oncologic outcomes. Optimal bladder-preservation treatment includes a safe transurethral resection or partial cystectomy of the bladder tumour as complete as possible followed by radiation therapy (RT) with concurrent radiosensitising chemotherapy. Critical to good outcomes is proper patient selection. The best cancers eligible for bladder preservation are those with low-volume T2 disease without high risk factors or extensive carcinoma in situ. A growing body of accumulated data suggests that bladder preservation modalities leads to acceptable outcomes and therefore may be considered a reasonable treatment option in well-selected single T2N0M0 tumor with the size of ≤3 cm MIBC patients.

muscle-invasive bladder cancer; bladder sparing treatment

2015-03-11

2015-03-20

杨嗣星(1962-)，男(汉族)，主任医师，教授,博士生导师.E-mail: sxyang2004@163.com

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.05.016