肝脏功能和生化指标对心力衰竭程度及预后的预测价值

柳森 王莉 综述 刘旭 审校

(1.潍坊医学院附属威海市文登中心医院心内科，山东 文登 264400;2.烟台市传染病医院科教科，山东 烟台 264001;3.上海胸科医院心内科，上海 200030)

心力衰竭(heart failure，HF)的特点是系统灌注不稳定，不能满足机体代谢的需求，常出现非心脏疾病的症状，如肝功能异常。急性失代偿性HF 由于可引起急性血流动力学改变，是HF 的一种更严重的形式。急性失代偿性HF 反复住院是慢性HF 患者临床预后不佳的预测因素之一［1］。急性失代偿性HF 心排血量降低引起的灌注受损可引起急性肝细胞坏死，伴有血清转氨酶显著升高。在急性HF 患者，肝功能检测(liver function tests，LFTs)异常见于76%的患者［2］。急性HF 患者显著的低血压事件后可发生心源性缺血性肝炎(休克肝)［3］。慢性HF 被认为是一种系统性的疾病，肝功能异常发生率也较高。最近研究发现肝脏的某些生化指标可预测HF 患者再入院和住院期间的死亡危险，且与疾病的严重程度和预后相关［4］。

1 肝脏生化指标和HF

1.1 血清转氨酶

肝脏生化指标通常包括天冬氨酸转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、碱性磷酸酶(alkline phosphatase，AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase，GGT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、总胆红素(serum total bilirubin，TBil)和直接胆红素(serum direct bilirubin，DBil)。多因素分析研究发现HF 患者所有这些指标都与中心静脉压(central venous pressure，CVP)相关，只有AST (r=-0.177，P＜ 0.01)、ALT (r=-0.130，P＜0.05)和TBil(r=-0.158，P＜0.01)与CVP 升高和心脏指数(cardiac index，CI)降低相关。在血流动力学侵入性检测缺乏预测指标的情况下，HF 患者LFTs 异常反映了血流动力学状况较差［5］。Ambrosy等［6］研究发现在住院的HF 患者中，入院时的转氨酶水平和住院期间病死率指标之间呈梯度相关，ALT 的显著升高预示住院期间的病死率增加，这种相关性独立于其他已知的预测指标。

Shteyer 等［7］研究发现儿童心脏手术后转氨酶的升高较以前报道的发生率更高，极度ALT、AST 和LDH 的升高与术后生存率降低相关，对这群属于高危的患儿需要严密观察。另外，肝脏生化指标的轻微异常与失代偿HF 诱导的肾功能不全(renal dysfunction，RD)相关。尤其是有基线RD 的患者［估计的肾小球滤过率(eGFR)≤45 mL/(min·1.73 m2)］，肝功能异常与肾功能改善呈强相关［凝血酶原国际标准化比率(international normalized ratio，INR):OR=5.7，P＜0.001;TBil:OR=5.1，P＜0.001;AST:OR=2.9，P=0.005;ALT:OR=4.8，P＜0.001］。在缺乏检测HF 诱导的RD 方法时，肝功能检测可作为一种近似的替代方法［8］。

1.2 GGT

GGT 是一项廉价且容易获得的高敏感性指标，通常作为肝胆疾病和嗜酒的指标，慢性HF 患者GGT 升高的发生率很高，与疾病的严重程度相关，是死亡和心脏移植的独立预测因素，其对预后的预测价值独立于已经确定的临床和生化标志物，包括年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、NYHA 分级和血清B型利尿钠肽。HF 由于肝窦内压力升高或缺血及炎症细胞因子的释放损伤了局部小胆管可能是GGT 升高的机制。尽管多因素分析研究发现所有肝脏生化指标都与CVP 相关，但CVP 升高主要与GGT(r=0.336，P＜0.001)和DBil(r=0.370，P＜0.001)相关［5］。对HF 患者进行危险分层具有关键的意义，GGT 对于HF 处于稳定期的患者发生心源性死亡和需要心脏移植是一项独立的预测指标。对轻微HF 的患者，GGT 也可提供另外的预测信息［9］。

有研究［10］发现对多个参数进行校正后，GGT 是收缩末期和舒张末期容量的独立预测因素，与收缩末期和舒张末期心室直径、收缩末期和舒张末期容量相关(r=0.238，P=0.009;r=0.219，P=0.016;r=0.359，P＜0.001;r=0.369，P=0 .001)，GGT 水平和慢性HF 患者左室重构相关。芬兰的一项研究［11］发现，GGT 中度到显著升高的患者在男性和女性均与HF 发生显著相关，在年龄＜60岁者预测价值更高。而Wannamethee 等［12］的一项研究发现男性患者年龄＜70岁，GGT 升高与HF 的发生相关。但一项社区为基础的大样本人群研究发现，血清GGT 即使在正常范围内的高水平也与HF 危险性增加相关，且对HF危险性的预测价值逐渐增加［13］。一项随访研究［4］发现在慢性HF 患者，在对多种临床和实验室指标进行校正后，GGT 与随访终点(患者因HF 或其他原因死亡)［HR=1.22(1.06，1.41)，P=0.006］呈独立相关性。

虽然GGT 和TBil 均与CVP 升高［5］和慢性HF 的严重程度相关，但是在多因素模型中，只有GGT 与不良结局呈独立相关性［14］。GGT 不仅与HF 相关，还是冠心病患者心脏死亡事件和再梗塞的独立预测指标，可作为在心肌梗死后早期左室舒张功能异常的潜在预测指标和心脏性死亡及心脏移植的独立预测指标［15］。

1.3 血清胆红素

单因素分析显示血清TBil(P＜0.01)、脑钠肽(P＜0.05)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)(P＜0.05)和心率(P＜0.05)是急性失代偿性HF 的再入院预测因素，多因素分析显示入院时TBil ＞22.23 μmol/L，不论有无LVEF＜35%，是预后差和HF 再入院的独立预测因素(P＜0.05)。出人意料的是，所谓的预后不良的预测因素如LVEF、血肌酐水平(creatinine，Cre)、低钠血症和脑钠肽反复住院的独立预测因素［16］。另有研究发现虽然LFTs 异常在急性HF 患者常见且与预后相关，只有胆红素水平升高与血流动力学参数异常相关［17］。虽然胆红素的升高与泵衰竭死亡的危险显著相关，但与严重收缩性HF 的猝死无相关性［18］。一项Cox 比例风险回归分析［19］显示入院时血清TBil(HR=1.896，P＜0.001，95% CI 1.323～2.717)，而不是出院时的血清TBil 水平或其他LFTs 是出院后的心脏事件的独立预测因素(心源性死亡或因HF 恶化再入院)。入院时的TBil水平与同时测得的CVP(r=0.42，P＜0.01)和CI(r=-0.50，P＜0.01)显著相关。CVP 升高和CI 降低的患者TBil 水平较其他组显著升高。

HF 患者血流动力学崩溃前应用左心室辅助装置是优先的选择，术前TBil 水平可预测终末期HF 患者应用左心室辅助装置的预后［20］。心脏瓣膜术后发生高胆红素血症很常见，和住院期间高病死率相关。在多因素分析中，心脏手术前肝功能异常(OR=6.5，P＜0.05)和体外循环时间延长(OR=1.007，P＜0.01)是术后发生高胆红素血症的独立预测因素，因此，对于HF 和肝功异常的患者，应小心谨慎手术，尽量缩短体外循环时间和输血量［21］。

1.4 血清AKP

AKP 在心脏长时间淤血后可出现显著升高［22］。同GGT 一样，AKP 与随访终点(患者因HF 或其他原因死亡)(HR=1.52，95%CI 1.09～2.12，P=0.014)呈独立相关性［4］。且几种对心脏有作用的药物也与心脏AKP 的活性相互作用，因此，AKP 可能是心脏功能的一个局部调节因子和治疗干预的潜在靶点［23］。AKP 不仅与HF 相关，也与冠状动脉疾病的发生［24］和严重程度相关，AKP 水平越高Gensini 积分越大［25］。高水平的AKP 还是冠状动脉疾病心肌梗死患者死亡和用药物洗脱支架进行经皮冠状动脉介入术治疗后支架血栓形成的独立预测因素［26］。

2 肝脏功能指标和HF

2.1 白蛋白

低白蛋白血症除了肝功能异常外，营养不良、炎症、低氧血症及肠道病变导致的蛋白丢失和肾病综合征都可以引起。根据Starling's 定律，与低蛋白血症相关的胶体渗透压降低可诱导体液自血管内转移至组织间隙，目前由临床证据显示低白蛋白血症可促进心源性肺水肿的发生，低白蛋白血症已作为终末期肾脏疾病和老年患者发生HF 的独立预测因素。不论临床表现如何，对HF 患者，低白蛋白血症可提供除了常规的临床和生化指标以外更多的预测预后的信息［27］。有研究［28］发现血清白蛋白是独立预测HF 患者住院期间死亡最好的指标(OR=0.82，95% CI 0.74～0.90，P＜0.001)，尤其是对老年严重的急性HF 患者。

2.2 终末期肝脏疾病模型积分

终末期肝脏疾病模型(model for end-stage liver disease，MELD)积分是对肝功能异常强有力的评价，是基于患者的血清Cre、TBil 和INR 而计算出来的客观评分。根据MELD 积分系统对HF 患者肝功能异常的评价可提供额外的风险信息［29］。相对于传统的MELD 积分系统，MELD-XI(MELD excluding INR)积分仅用血Cre 水平和TBil 计算，尤其适用于对口服抗凝剂的HF 患者肝脏功能评价。MELD-XI 积分≥10可确定HF 相关的右心室容量负荷过重、肺动脉高压和多器官衰竭［30］。在急性失代偿性HF 患者，在对基线LFTs、年龄、性别、种族、BMI、糖尿病和收缩压进行校正后，多因素分析发现MELD-XI 积分升高(≥16.8)患者死亡、再入院或需要肝移植的危险性增加2倍(HR=2.06，95% CI 1.05～4.03)［31］。

如果肝移植前患者MELD 积分或用白蛋白代替INR 的modMELD(modified MELD)积分更高，则移植术后30 d 的预后差，长期随访10 年生存率降低［32］。虽然肝功能异常和生存恶化相关，但如果MELD-XI 在心室辅助装置支持治疗后改善，心脏移植术后生存率与既往没有肝功异常的患者相似［33］。

3 结语

当急性肝功能损害原因不明时，应考虑HF 引起的缺氧性肝炎的可能，即使HF 的症状是非特异性的也应行超声心动图检查［34］。LFTs 异常和急性HF 的严重程度(LVEF 和NYHA 心功能分级)与临床表现强烈相关。肝细胞型LFTs 异常主要见于左侧前向性HF，胆汁淤积主要发生于双侧和右侧急性HF。另外，中度到严重三尖瓣关闭不全患者胆汁淤积性LFTs 发生率很高。确定急性HF 患者LFTs 的类型在急性HF 处理中有重要作用，可能避免对肝脏过度的检查和误诊［2］。

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