前列腺特异性抗原前体2型及其百分比、前列腺健康指数对前列腺癌的诊断价值

吴义启，刘修恒

(1.武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060； 2.湖北科技学院临床医学院，湖北咸宁 437100)

·综 述·

前列腺特异性抗原前体2型及其百分比、前列腺健康指数对前列腺癌的诊断价值

吴义启1,2，刘修恒1

(1.武汉大学人民医院泌尿外科，湖北武汉 430060； 2.湖北科技学院临床医学院，湖北咸宁 437100)

前列腺特异性抗原前体2型；前列腺特异性抗原前体2型百分比；前列腺健康指数；前列腺癌

前列腺癌是欧美发达国家男性发病率第一、死亡率第二的肿瘤性疾病，近年来在我国其发病率、死亡率也明显上升。按照恶性肿瘤早期发现、早期诊断、早期治疗的原则，很多医疗单位对中老年男性进行了以直肠指诊(digital rectum examination，DRE)和血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)检测为基础的前列腺癌筛查，对于血清PSA>10 ng/mL或者DRE怀疑前列腺癌的人群，建议行前列腺穿刺活检以确诊，对于PSA在4～10 ng/mL之间而DRE(-)者，建议定期复查PSA及其衍生指标，如果出现异常则行前列腺穿刺活检[1]。鉴于前列腺癌的高发病率，前列腺癌筛查被广泛应用，随之出现了过度诊断和过度治疗问题。PSA是前列腺上皮细胞产生并分泌的一种糖蛋白，具有良好的前列腺组织特异性，但缺乏足够的前列腺癌特异性，良性前列腺增生、前列腺炎或外伤都可导致血液中PSA升高。血清PSA在4～10ng/mL之间、DRE(-)的人群病检确诊为前列腺癌的比例约为8%～40%，欧洲人较亚洲人比例高。为了弥补PSA诊断前列腺癌特异性的不足，PSA衍生指标PSA密度和PSA速度被引入，随后游离PSA(free PSA,fPSA)和游离PSA百分比(%fPSA)被引入,%fPSA指血液中fPSA与总PSA(total PSA,tPSA)的比值。对于tPSA为4～10 ng/mL之间的患者，前列腺癌检出率与%fPSA值负相关，参考%fPSA可以提高诊断前列腺癌的准确性，从而减少部分不必要的前列腺穿刺活检，目前绝大多数医疗机构在检测血清tPSA时常规检测血清fPSA，计算出%fPSA作为前列腺癌诊治参考。

2012年8月，美国预防服务专责小组(US Preventive Services Task Force，USPSTF)认为PSA常有假阳性结果，以PSA为基础的前列腺癌筛查会导致过度治疗，认为这项检查产生的危害超过获益，USPSTF反对以PSA为基础的、对任何年龄组进行的前列腺癌筛查和应用PSA进行前列腺癌诊断，从而引发了关于“PSA在前列腺癌诊治中的价值和是否需要以PSA为基础的前列腺癌筛查”的争论。欧美诸多泌尿外科专家认为以PSA为基础的前列腺癌筛查的优点是有助于早期发现前列腺癌，降低前列腺癌相关死亡率，降低前列腺癌进展到转移的风险[2]，其缺点是容易使患者产生焦虑、PSA存在假阳性、无有效区别有无临床意义的前列腺癌标志物、过度诊断和继之的过度治疗。如何在tPSA、fPSA、%fPSA基础上进一步提高前列腺癌诊断特异性？近年来PSA前体物质逐渐走入研究者的视野，PSA前体2型(p2PSA)被认为是PSA前体物质中性质最稳定、诊断前列腺癌价值最高的一种[3]。PSA前体2型百分比(%p2PSA)和前列腺健康指数(prostate health index，PHI)为p2PSA的衍生指标。其中，%p2PSA为血清p2PSA与fPSA之比，PHI为%p2PSA与tPSA平方根的乘积。p2PSA、%p2PSA及PHI与前列腺癌呈正相关关系，PHI同时参考了tPSA、fPSA及p2PSA三个参数,理论上意义更大。

1 p2PSA、%p2PSA及PHI对诊断前列腺癌的意义

1.1 PHI具有更高的前列腺癌诊断价值 前列腺癌的确诊要靠前列腺穿刺活检或者术后病检，其他的检查方法具有不同程度的诊断敏感性和特异性。受试者工作特征曲线是以不同检测界值的1-特异性为横坐标、以敏感性为纵坐标作图所得的曲线，被广泛用于医学诊断试验的性能评价。受试者工作特征曲线下面积(areas under the curve，AUC)作为诊断试验评价的固有准确度指标己被普遍认可，AUC值在0．5～<0．7时的诊断价值较低，0．7～0．9时诊断价值中等，>0．9时诊断价值较高。诸多研究显示p2PSA、%p2PSA及PHI具有比tPSA、fPSA及%fPSA更高的前列腺癌诊断价值。

2010年美国学者LE等[4]前瞻性研究了一组63例tPSA在2.5～10 ng/mL之间、DRE(-)的前列腺癌筛查人群，确诊前列腺癌26例，PHI和%p2PSA的AUC值分别为0.77和 0.76，大于%fPSA(AUC 0.68)以及tPSA (AUC 0.50)；当设置诊断敏感度为88.5%时，PHI和%p2PSA诊断特异度分别为64.9%和48.6%，高于%fPSA的40.5%以及tPSA的24.3%。2011年CATALONA等[5]研究892 例tPSA在2～10 ng/mL之间、DRE(-)的前列腺癌筛查人群，发现 PHI的AUC值为0.703，大于%fPSA(AUC 0.648)以及tPSA (AUC 0.525)，PHI>55时前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌的可能性为PHI<25时的4.7倍,在保持95%及90%前列腺癌诊断敏感性情况下，参考PHI值可以减少28%、33%不必要的前列腺穿刺活检。2013年STEPHAN等[6]研究发现，PHI和%p2PSA的AUC值分别为0.74和 0.72，大于%fPSA(AUC 0.61)以及tPSA (AUC 0.56)；当设置诊断敏感度为90%时，PHI和%p2PSA诊断特异度分别为35.4%和33.6%，高于%fPSA的15% 以及tPSA的16.1%。2013年LOEB等[7]研究658名PSA在4～10 ng/mL、DRE(-)的人群，发现PHI的AUC值分别为0.708，大于%fPSA(AUC 0.648)以及tPSA (AUC 0.516)；设置诊断敏感度为90%时，PHI诊断特异度为31.1%，高于%fPSA的19.8% 以及tPSA的10.8%；PHI界值由27增加至55时，确诊为前列腺癌的可能性由9.8%增加至50.1%。2013年LAZZERI等[8]报道了欧洲5国一项研究结果，该多中心研究一共纳入646例PSA为2～10 ng/mL的可疑前列腺癌患者，结果显示PHI和%p2PSA的AUC值均为0.67，大于%fPSA(AUC 0.64)以及tPSA (AUC 0.5),单独或联合使用p2PSA可以减少不必要的前列腺穿刺。LAZZERI等[9]还研究表明，对于PSA在4～10 ng/mL、DRE(-)患者，p2PSA、%p2PSA和PHI 能很好地把前列腺癌从前列腺炎或良性前列腺增生区分开来。

2013年FILELLA[10]对已有资料进行了Meta分析，显示%p2PSA 的AUC在0.635～0.78，PHI的AUC在0.703～0.77；当设置诊断敏感度为90%时，%p2PSA和PHI诊断特异度分别为32.5%和31.6%。考虑到亚裔人种与欧美的差异，2013日本学者ITO等[11]研究了230例tPSA在2～10 ng/mL之间男性(其中81.6%直肠指诊正常)，病检确诊前列腺癌53例，设置诊断敏感度为95%、90%时，参考PHI值可以避免28%、33%的不必要前列腺穿刺活检；2014年香港学者NG等[12]研究了230例tPSA在4～10 ng/mL之间、DRE(-)的亚洲人群，病检确诊前列腺癌21例，PHI和%p2PSA的AUC值分别为0.781和 0.768，大于%fPSA(AUC 0.538)以及tPSA (AUC 0.547)；设置诊断敏感度为90%时，PHI和%p2PSA诊断特异度分别为49.76%和42.11%，高于%fPSA的11%以及tPSA的17.22%。设置诊断敏感度为90%时，PHI可以避免45.2 %的不必要前列腺穿刺活检。

1.2 PHI有助于预判临床侵袭性还是惰性前列腺癌 前列腺癌有低危、中危、高危之分，一般Gleason评分≤6属低危，多属于临床惰性前列腺癌；Gleason评分=7属中危；Gleason评分>7属高危，多属于临床侵袭性前列腺癌。经筛查发现的前列腺癌患者中有23%～42%为临床惰性前列腺癌，这种前列腺癌预后较好，立即行前列腺癌根治术有过度治疗之嫌，主动监测反而是较佳选择，主动检测过程中万一发现前列腺癌危险性升高，再考虑前列腺癌根治术也不晚。主动监测指标包括定期DRE、检测血PSA、fPSA、必要时前列腺穿刺复查等，如果在检测指标上增加检测血清p2PSA,监测效率会明显提高。2013年LOEB等[7]研究发现PHI与前列腺癌Gleason评分密切相关，PHI诊断临床侵袭性前列腺癌的AUC (0.698) 高于%fPSA (0.654)及PSA (0.549)，当PHI界值由27升至55时，诊断为侵袭性前列腺癌的可能性由3.9%升至28.9%。2013年STEPHAN等[13]研究发现PHI诊断侵袭性前列腺癌的AUC(0.67)明显大于%p2PSA的AUC(0.54)。中国学者WANG等[14]等对%p2PSA、PHI与前列腺癌侵袭性关系最新的Meta分析基本验证了PHI对前列腺癌侵袭性的诊断价值。

1.3 PHI有助于判断前列腺癌生化复发后是否出现临床转移 前列腺癌根治术后生化复发标准为PSA>0.2 ng/mL,对低危前列腺癌而言，从生化复发到临床复发中位时间约为8年，这期间的病情监测指标主要是PSA速度、PSA倍增时间等。2013年SOTTILE等[15]研究发现p2PSA与前列腺癌根治术生化复发后有无临床转移密切相关，有临床转移者p2PSA值分别为无临床转移者5倍，其价值远高于PSA。以p2PSA值12.25 pg/mL为界值，其诊断临床复发的敏感度为97%，特异度为80%，远高于传统的PSA的价值。PHI值意义与p2PSA相似，但其价值稍逊，原因是与初诊前列腺癌不同，前列腺癌临床转移时血fPSA、%fPSA也是升高的。定期检测p2PSA也许比PSA能更早更准确地预判前列腺癌的临床转移。

2 PHI与其他前列腺癌标记物的比较

早期前列腺癌抗原(early prostate cancer antigen，EPCA)是与前列腺癌相关的一种细胞核基质蛋白，EPCA-2是EPCA的一种亚型，测定血浆中EPCA-2可以作为前列腺癌的早期诊断指标。LEMAN等[16]发现将30 μg/L设为血EPCA-2的阈值可使其在前列腺癌诊断中的敏感性达94%，特异性达92%，但如此优异的诊断价值未得到其他学者的验证。2012年美国食品和药物管理局批准了p2PSA及其衍生指标用于PSA处于4～10 ng/mL、怀疑前列腺癌患者首次前列腺穿刺活检前的评估，同年批准了尿液PCA3检测用于评估计划重复前列腺穿刺活检必要性。前者以美国Beckmam Coulter公司检测血PHI值为代表，后者以美国Gen Probe公司检测尿PCA3值为代表。SCATTONI等[17]学者分析评估了PHI和PCA3对前列腺癌预判的价值，认为PHI和PCA3是目前最佳的前列腺癌标记指标。与PCA3相比，PHI价值可能更高:PHI能提示前列腺癌是临床侵袭性还是惰性，PCA3无此预判能力。

与尿液PCA3检测相比，血清p2PSA检测相对比较便宜。可以预见在不久的将来，随着合理的p2PSA、%p2PSA及PHI界值的确立，越来越多的医疗机构会在检测血清tPSA、fPSA的基础上再增加检测血清p2PSA，计算出%fPSA、%p2PSA及PHI的精确界值以供泌尿外科医生作为前列腺癌诊疗决策的参考。

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(编辑 何宏灵)

2014-12-11

2015-01-30

刘修恒，教授，主任医师，博士生导师． E-mail:drliuxh@hotmail.com

吴义启(1972-)，男(汉族)，博士，副主任医师.研究方向：泌尿生殖系统肿瘤.E-mail:reachiwu@qq.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.023