Nature:全基因组测序揭示转移性前列腺癌的进化与遗传特征

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学部第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

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Nature:全基因组测序揭示转移性前列腺癌的进化与遗传特征

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学部第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

基因测序；前列腺癌；肿瘤进化；肿瘤遗传；基因缺陷

最近，英国科学家通过全基因组测序等方法揭示前列腺癌转移与扩散的规律，并发现尽管肿瘤之间存在遗传多样性并且同一肿瘤还有遗传进化过程，各前列腺癌之间还是拥有一些共同的基因缺陷，这一认识可能带来新的治疗希望。这些成果发表在《自然》杂志上(GUNDEM G, LOO PV, KREMEYER B, et al.The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature,2015,520:535-357)。

肿瘤的产生经历了达尔文进化过程，往往导致在一个原发肿瘤中存在多个竞争性亚克隆，这一过程在肿瘤转移形成中最为明显。而在肿瘤转移时，有人认为是一个扩散的肿瘤细胞启动了肿瘤转移(单克隆播种)，但是也有人认为原发肿瘤通过线性方式从原发肿瘤扩散转移并再次转移，或转移灶中可能有多种来源包括原发肿瘤扩散细胞及其他转移灶细胞(多克隆播种)。于是研究者使用肿瘤样本来寻找人类肿瘤中存在多克隆播种的确定证据，并在雄激素剥夺转移性前列腺癌中建立不同转移灶之间的克隆关系。

作者团队对来源于10个转移性前列腺癌患者的51个肿瘤进行了全基因组测序。对来源于每例患者的每个肿瘤的遗传改变进行分析，确定每例患者肿瘤之间的系统发生关系。在5例患者中，他们发现同一患者不同器官位点的转移灶有亚克隆改变，因而确定这些转移灶起源于多个不同克隆。因为这些克隆有一部分在原发肿瘤中也存在，这种多克隆播种一定是既来源于原发肿瘤也来源于转移灶。这一发现表明多克隆播种在前列腺癌转移中经常发生。另外，在7例原发肿瘤被测序的患者(包括上述5例患者)中，作者发现与原发肿瘤相比，各转移灶之间彼此更相似。有1例前列腺癌患者体内表现为既有线性也有分支性转移播种：即有的亚克隆在所有转移灶中出现，而其他亚克隆则为转移灶—转移灶播种；另1例前列腺癌为线性播种；而其他8例为多克隆转移灶-转移灶播种。

作者根据测序结果绘制了前列腺癌转移、扩散时遗传改变的“家族树”图谱，图谱揭示几个抑癌基因，如TP53、PTEN、RB1、CDKN1B、MLL3等在肿瘤进化早期失活，而且在同一患者转移灶的所有克隆中“主干”改变普遍存在。有趣的是，与雄激素剥夺治疗(对转移性前列腺癌的标准治疗方法)抵抗相关的雄激素受体(AR)及AR通路的基因改变，经常发生在转移之后。实际上，在测序的肿瘤中发现17个AR基因扩增，其中只有一个发生在图谱的“主干”(即发生在肿瘤进化的早期，因此出现在原发肿瘤与所有的转移灶中)。

论文资深作者、芬兰坦佩雷大学STEVEN BOVA教授表示：“我们发现的遗传多样性表明，需要多次活检来鉴别癌症突变树的主干—我们必须靶向这些核心弱点，彻底破坏所有癌细胞，而不是修正树枝。我们必须研究更多的患者来了解如何应用这些研究为前列腺癌患者开发出更为个体化的治疗方法。”

另一位作者、Wellcome Trust Sanger Institute的ULTAN MCDERMOTT博士说：“在我们的数据生成的系统树中，我们看到大多数的致癌突变被每例患者的所有肿瘤位点共享。这类共同的遗传基因改变是转移灶的潜在致命弱点，而许多共享突变存在于一些肿瘤抑制基因中，我们的治疗方法需要优先靶向它们。”

点评：这项研究清楚地揭示了转移性前列腺癌的两个特征，一是不同肿瘤、包括同一肿瘤的转移灶都拥有一些共同的遗传改变；二是由于肿瘤的进化特征，即使同一患者的肿瘤和转移灶有不同的亚克隆和遗传改变。因此，只有针对肿瘤的共同改变才能彻底杀死肿瘤，而针对其他的肿瘤弱点只能杀死部分肿瘤，导致治疗失败。

(编辑 何宏灵)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.021