炎症、基质金属蛋白酶降解、氧化应激在腹主动脉瘤发病机制中的研究进展

李方达 任华亮综述 郑月宏审校

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 血管外科，北京 100730）

•综述•

炎症、基质金属蛋白酶降解、氧化应激在腹主动脉瘤发病机制中的研究进展

李方达 任华亮综述 郑月宏*审校

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 血管外科，北京 100730）

腹主动脉瘤的发病机制尚无定论，通过对人病变组织及小鼠模型的研究发现，主要的发病机制有基质金属蛋白酶降解机制、动脉壁炎症机制及氧化应激机制。本文回顾了近20年研究其发病机制的国内外文献，主要对这3种机制涉及的分子机制的相关进展进行介绍。

腹主动脉瘤；病因；基质金属蛋白酶；炎症；氧化应激

腹主动脉瘤（AAA）指动脉超过正常管径50%的不可逆扩张[1]，多发于老年人，＞50岁的人群中发病率为3%[2]，＞65岁的患者有近2.1%死于AAA破裂。据估计，有近一半的AAA破裂患者死于去医院的途中[3]，是老年人死亡的主要原因之一，且随着瘤体的增大，死亡的风险增高。目前，AAA破裂缺乏有效的药物治疗手段，仍以外科治疗为主。已知导致AAA的危险因素有吸烟、年龄、家族史、高血压，高血压的影响相对前三者较小[4]。有关其发病机制当前普遍认可血管壁重建机制，它涉及组织学及分子生物学，可能还有未知的基因结构指导。

1 基于组织结构对AAA的认识

中膜是大、中动脉最重要的结构，主要由富含弹力纤维的平滑肌细胞（SMCs）和胶原基质组成。弹力纤维主司传导搏动产生的张力，胶原则起约束作用，防止血管壁过度扩张[4]。

人的AAA好发于肾下腹主动脉，可能与动脉的组织学结构有关。动脉中膜自胸主动脉近端至肾下段层数递减，由60～80层减至28～32层[4]，中膜弹力纤维的含量也呈逐渐递减的趋势。肾下段腹主动脉与肾上段相比，中膜明显变薄，弹力纤维减少，与胶原纤维的比例大致相当，可能使动脉易于扩张[4]。病理提示胸主动脉瘤（TAAs）为囊性的弹力纤维退行性变，而AAA为内膜重度粥样硬化、慢性动脉壁全层的炎症、新生血管形成和中膜弹力层重塑，提示两者的发病机制有所不同[4]，AAA可能有其独特的发病机制。

过去曾认为AAA建立在动脉粥样硬化基础之上。 但发现动脉粥样硬化（AS）能促进AAA的形成，但非必须步骤，甚至可发生于AAA形成之后[5-6]。并且在AAA中巨噬细胞浸润中膜与AS中浸润内膜下不同。也有研究显示糖尿病可逆向影响AAA的表现和进展[4]，而糖尿病可以加重AS，提示两者发病机制有差异，目前AS在AAA形成中的作用还存在争议。

2 AAA机制探讨

对于AAA标本的病理研究显示，AAA的形成可能有3个关键机制：动脉壁的炎症、基质金属蛋白酶（MMPs）降解基质蛋白及氧化应激，其中炎症反应被认为是AAA形成的主要机制。最常用的模型是ApoE-/-小鼠注入氯化钙、弹性蛋白酶、AngⅡ诱导AAA的形成[6]。基于对该小鼠模型的研究，AAA形成的可能机制探讨如下。

2.1 炎症在AAA形成中的作用

慢性炎症是人AAA形成的重要机制[7]，AAA的最大直径与白细胞介素6（IL-6），C 反应蛋白（CRP）及高密

度CRP等炎性因子正相关[4]。炎症细胞分泌的细胞因子可以破坏组织，引起血管壁弹性下降，最终导致破裂[7]。对人AAA病理切片研究示病变各阶段依次是：①早期巨噬细胞浸润中膜；②中膜撕裂形成夹层；③血栓形成；④弹力纤维降解；⑤血栓机化等引起管壁重塑[8]。AAA模型小鼠的发病过程主要是巨噬细胞浸润、弹力内膜降解、动脉夹层形成、血栓形成、动脉瘤壁重塑和动脉瘤破裂[8]。炎症在人AAA的形成中起重要作用。动脉壁受损、弹力纤维降解导致动脉壁破损，继而炎性细胞浸润，与局部的实质细胞相互反应使新的弹力纤维及血管组织病态合成，形成动脉瘤[6]。炎症细胞中巨噬细胞起重要作用。Curfs DM等[10]发现：早期巨噬细胞在中膜聚集，在普通血管的外膜也聚集，AAA中MMPs不适当的激活使弹力层破坏，加剧巨噬细胞的聚集，为病变的起始因素。AngⅡ诱导的AAA小鼠模型显示，在炎症的早期，巨噬细胞在弹力纤维层聚集，伴随T细胞表达增加。巨噬细胞和SMC合成的前列腺素可以增加MMPs的合成，可能在血管壁的降解中发挥作用[9-10]。T细胞是AAA和AS共同的炎症细胞，可能与AAA的加重有关[9]。此外，白细胞来源的骨桥蛋白（OPN）可调控巨噬细胞的浸润，促使血管壁的炎症导致弹力纤维降解是形成AAA的重要步骤[6]，Tao MI等[11]的研究显示 OPN 通过激活NF-κB 来激活MMPs降解基质蛋白。肥大细胞合成的胰蛋白酶（如Mmcp-6）参与调节内皮细胞中细胞因子和趋化因子的合成、白细胞的迁移、SMCs的凋亡和AAA相关的半胱氨酸蛋白酶的表达，表达缺失可以减弱小鼠AAA的形成，同时人AAA组织中表达增加，猜想其可能通过促进病态的新生血管形成而致病，同时它还参与MMPs 和丝氨酸蛋白酶的激活[12]。

炎症机制涉及的可能分子机制有：①血管平滑肌细胞（VSMCs）和巨噬细胞中重要的炎症机制上游信号分子c-Jun N-terminal kinase （JNK）的活化[13]；②AngⅡ激活NF- κB的表达和单核细胞趋化因子-1（MCP-1）的转录增加[14]；③转化生长因子β受体2（TGFBR2）基因缺失导致的TGF-β通路的损伤或Notch 信号通路下调可以引发AAA[15]。

2.2 基质金属蛋白酶降解机制

MMPs由炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）和血管壁实质细胞（成纤维细胞）合成，参与多种血管病理过程，包括炎症、伤口愈合和结构蛋白的重塑[4]。MMPs增多可能导致动脉壁的扩张，调节点为转录、酶的激活、蛋白酶的灭活等[15]。

多项报道提示MMPs在已重塑的动脉瘤组织中的表达和活性增加[4]。胶原和弹力纤维等大分子的降解[11]与浸润的炎性细胞产生大量的MMPs有关[4,12]。MMPs可以降解包括胶原和弹力蛋白在内的细胞外基质，引起广泛的基质破坏，从而破坏血管壁正常结构重组，是AAA形成的关键步骤[5]。在动脉瘤组织中发现弹力蛋白酶和胶原蛋白酶，并且含量与瘤体大小正相关[4]。MMPs中MMP-2、9主要位于动脉中膜，可拮抗SMCs合成的弹力纤维活性。MMP-2是唯一可以同时降解弹力纤维和胶原纤维的酶，主要由中膜和外膜的实质细胞合成[8]。MMP-9主要由巨噬细胞合成，正常情况下实质细胞不能合成MMP-9，但在早期炎症环境中，SMCs可合成[12-17]。AngⅡ可促进MMP-2、MMP-9的合成[6]。对ApoE-/-小鼠注入AngⅡ可诱导AAA的形成，提示MMP-2、9在AAA的形成中起作用[8]。研究证明MMP-9主要在AAA形成的晚期起作用，可能与其破裂有关[13-16]。对于不同类型MMP基因敲除小鼠研究显示，AAA不能形成是因缺乏MMPs[10,12-17]，而非巨噬细胞不能浸润，即MMPs在AAA形成中是必须的。AAA中巨噬细胞分泌细胞因子增多，可以增强MMPs的作用。动脉中膜新生血管的形成是AAA的一个特征，可能与其破裂有关，这也可能由MMPs介导[4]。

2.3 氧化应激在AAA形成中的作用

氧化应激是血管壁损伤的起始机制，局部的氧化应激是已知的血管炎症的始因之一[4]。Miller 等[18]发现人类AAA氧化应激导致血管壁损伤及前氧化蛋白酶的含量较正常组织高。由NO合成酶（NOS）催化L-arginine氧化生成的NO与AAA的发展有关[4]。抑制动物模型的NOS使 NO 的合成减少可以阻断AAA的进展[4]。多项研究验证了氧化应激在AAA中的作用：①敲除环氧化酶-2（COX-2）基因可以减少小鼠动脉瘤的形成。[7]②敲除微粒体前列腺素E2合成酶（mPGES-1）对于小鼠AAA形成具有保护作用。[20]③VSMCs源性的亲环素 A（CypA）参与活性氧（ROS），促进体内AAA形成。[21]④Vitamin E可以减少Ang II诱导ApoE-/-小鼠AAA直径和重量[22]。⑤选择性COX-2抑制剂塞来昔布可以减少Angiotensin II 小鼠的AAA形成[10]。⑥非甾体类抗炎药

（NSAIDS）可以治疗AAA[10]。

此外香烟烟雾中有一种多环芳烃苯并芘（BaP），可能通过以上3种途径的综合作用加剧AAA的发展[23]。

3 展望

AAA具有较明显的遗传性，也有研究显示位于19q13和4q31上的基因位点与AAA有关[24]，对AAA患者的DNA进行筛查，发现编码MMP-2、3、13,TIMP1和ELN的基因存在多态性[25]，提示未来对于该类基因的监测可以筛查AAA的高危人群，以便及时的预防治疗。目前AAA的发病机制仍在进一步的研究之中，多层面的机制探究，尤其是分子机制的研究，对于将来的药物治疗将具有重要的指导意义。

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*通信作者：郑月宏， E-mail：yuehongzheng@yahoo.com