脂联素与冠心病的研究进展

马非凡 综述 刘滨 李悦 刘广忠 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150001)

脂联素与冠心病的研究进展

马非凡 综述 刘滨 李悦 刘广忠 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150001)

近年来随着经济发展，不良的生活方式和饮食习惯使冠心病的发病率越来越高，已经成为威胁人类健康的第一杀手。脂联素是目前发现的唯一保护性脂肪因子，Parul等［1］研究发现，冠心病患者血清脂联素水平明显降低。低脂联素血症作为心血管疾病的独立危险因子，已经越来越受到重视。若能提高患者血清脂联素水平，则能显著降低冠心病的发病率，改善预后。

1 脂联素概述

1.1 脂联素的基因及基因多态性

人脂联素由apM1基因编码，基因位于染色体3q27，全长约16 kb，含3个外显子和2个内含子，编码244个氨基酸。脂联素基因内存在14个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，不同的SNPs与冠心病的风险有不同的关联。Dastani等［2］研究发现，在SNPs分析中，145 SNPs中5的变种与多个测试校正后冠心病风险增加有关(P＜4.4×10-4)，脂联素递减的等位基因增加冠心病的风险。多项研究表明，脂联素基因多态性SNP+45与冠心病无关，但SNP+276T等位基因可能与中国汉族人群低冠心病风险相关联［3］。

1.2 脂联素蛋白及其受体

脂联素是一种由脂肪细胞特异性分泌的胶原样血浆蛋白，属于胶原蛋白超家族，人脂联素有低分子量(LMW)三聚体、中分子量(MMW)六聚体和高分子量(HMW)多聚体三种形式，以多聚体形式为主。

2003年，Yamauchi等［4］克隆出人和小鼠的脂联素受体(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。AdipoR包括特异性AdipoR1、AdipoR2和T-钙黏蛋白(T-cadherin)等。脂联素生物学功能主要由AdipoR1、AdipoR2介导。AdipoR在心脏、脑、肾脏、肝脏、骨骼肌等多种组织均有表达。

脂联素与其受体结合后，通过激活腺嘌呤单核苷酸磷酸激酶(AMPK)和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)等多个细胞内信号分子的活性来发挥作用。AdipoR1激活AMPK，而AdipoR2激活PPAR(α、δ和γ)。在肝脏，AdipoR1介导的AMPK激活导致糖原异生和脂肪生成减少，而AdipoR2介导的PPARα激活增加脂肪酸氧化并减少炎症和氧化应激。此外，在骨骼肌AdipoR1介导的AMPK的激活导致长寿基因SIRT1的下游激活，进而激活PPARγ的共激活因子1α导致线粒体定量和定性的改善下游的活化，增加葡萄糖和脂质过氧化，增加运动耐量，从而提高胰岛素敏感性［5］。

2 脂联素对冠心病危险因素的影响

糖耐量受损、2型糖尿病、高脂血症、肥胖及高血压等是冠心病重要的危险因素。近年来多数学者支持“内皮损伤反应学说”，认为本病主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症-纤维增生性反应的结果。

2.1 脂联素与动脉粥样硬化

越来越多科学证据表明脂联素在保护心肌、延缓冠心病进展等方面发挥重要作用。Hirai等［6］证实，抵抗素可以显著地增加鼠血管平滑肌细胞的数量，而脂联素则具有减弱抵抗素诱导的细胞增殖作用。Matsuda等［7］发现，脂联素基因敲除的小鼠表现出严重的血管内膜增厚和血管平滑肌细胞增殖。

氧化应激也是动脉粥样硬化发生的重要机制之一。Kyriazi等［8］研究发现脂联素可以有力地抑制清道夫MSR-AImRNA表达并增强白介素(IL)-10蛋白的释放，从而保护人类的巨噬细胞。与对照组相比，冠心病患者脂联素诱导巨噬细胞中IL-6的释放减少。这说明脂联素可通过抑制氧化应激从而抗动脉粥样硬化。此外，脂联素可抑制人巨噬细胞中脂多糖(LPS)诱导的前炎性细胞因子的表达，同时也能终止该细胞中LPS、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6介导的信号转导通路，还能诱发巨噬细胞中抗炎基因的表达。综上，脂联素可通过复杂的抗炎作用来对抗动脉粥样硬化，保护血管内皮。

2.2 脂联素与糖尿病及胰岛素抵抗

研究证实，脂联素可通过激活末梢组织中的AMPK发挥胰岛素增敏作用，可增加骨骼肌中葡萄糖的摄取以及抑制肝脏生成葡萄糖［9］。因此，脂联素被认为是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)相关疾病的胰岛素增敏重要因素之一。血浆中脂联素水平与IR的进展正相关，即血浆中脂联素水平越低，IR就越严重。此外，脂联素还可增强肝细胞对胰岛素的敏感性，改善肝脏和外周组织的IR。

2.3 脂联素与脂代谢及肥胖

脂类代谢异常是动脉粥样硬化的重要危险因素。近年研究表明，脂联素可刺激骨骼肌中脂肪酸氧化并降低脂质积聚［10］。尹洪竹等［11］发现脂联素可在不影响脂蛋白酯酶及胰岛素水平的情况下显著增加肌肉组织中游离脂肪酸的快速氧化，降低血清中三酰甘油及脂肪酸水平，该作用与其增加β-氧化旁路和/或氧化磷酸化相关酶的表达有关。Chen等［12］研究表明，体外培养的肝细胞中加入脂联素后三酰甘油含量显著降低，AMPK-α的磷酸化及其活性以及参与脂质氧化的靶基因都表现出上调的趋势。当加入BML-275 (一种AMPK-α抑制剂)溶液后，上述指标都显著下降。这些结果表明脂联素通过激活AMPK信号转导通路促进脂质氧化，抑制脂质合成从而调控脂质代谢。

据报道，脂联素的循环水平与身体质量指数(bodymass index，BMI)负相关。Kishida等［13］研究显示无论是肥胖的男性或女性，脂联素、高分子量脂联素(HMW-脂联素)与BMI、皮下脂肪面积无明显相关，而与内脏脂肪面积显著负相关。这说明低脂联素血症是肥胖患者脂肪组织功能紊乱的标志物。实验证明，减轻体质量可刺激脂联素的分泌，升高血清脂联素水平［14］。Ma等［15］评估了给予高脂饮食的AKR/J小鼠体内脂联素和AdipoR2基因对肥胖的影响。结果表明提高它们的表达可防止饮食引起的体质量增加，减少肝脏和脂肪组织中脂肪的积累。实时荧光定量聚合酶链式反应结果显示脂联素及AdipoR2高表达可显著抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶、硬脂酰CoA脱氢酶-1以及脂肪酸合成酶基因的转录，并证实抑制作用是通过激活AMPK介导的。

综上，脂联素是脂代谢紊乱的标志物之一，它可以通过AMPK等途径发挥调脂作用。脂联素水平及其受体基因的表达与肥胖程度负相关，脂联素及其受体已被确定为治疗肥胖的潜在靶点。

2.4 脂联素与高血压

脂联素对于高血压以及缺血性心脏病均有较强的保护作用。据报道，Adamczak等首先发现原发性高血压患者的血浆脂联素水平显著低于BMI与其匹配的血压正常的受试者，脂联素浓度与平均动脉压负相关［16］。同样，脂联素水平与2型糖尿病和代谢综合征患者的血压也呈负相关。脂联素水平与高血压的进程相关联，低脂联素受试者未来发展为高血压患者的概率比那些脂联素水平处于正常范围的患者高3倍。Wang等［17］进行了一项前瞻性的病例对照研究，调查了年龄＜70岁的绝经后白人与黑人妇女各400例，测定她们的血浆脂联素水平和血压。结果发现血浆脂联素水平与高血压患病风险负相关。Vasunta等［18］分析了动态血压与血浆脂联素水平间的关系，发现血浆脂联素浓度与收缩压相关联，并且是独立于高血压其他传统危险因素(年龄、BMI、腰围、吸烟等)之外的。综上所述，低脂联素血症是高血压的独立危险因素，血浆脂联素水平与高血压患病风险负相关。

3 脂联素与冠心病的治疗及预后

3.1 脂联素与心肌梗死

Wang等［19］通过建立大鼠心肌缺血预处理(myocardial ischemia preconditioning，IPC)模型及心肌梗死(MI)模型，随机分为空白对照组、IPC组、单纯MI组及IPC+MI组。发现IPC+MI组大鼠MI面积明显小于MI组(P＜0.05)。IPC组大鼠心肌组织中脂联素mRNA的表达在6 h和12 h分别是空白对照组的2.2倍和2.1倍(P＜0.05)。脂联素在缺血区的表达明显高于非缺血区(P＜0.05)。这说明IPC可减少MI的面积，IPC后心肌组织和血浆中脂联素表达水平均升高，提示脂联素参与了IPC的心肌保护作用。此外，Dêbiñski等［20］通过导管扩张球囊阻塞猪左冠状动脉前降支60 min做成急性MI模型14例。其中试验组(n =7)通过导管在冠状动脉内注入50μg脂联素，对照组给予安慰剂。2 d后处死动物，处死之前MI面积染色。结果显示与对照组相比，试验组的MI面积较小［(11.7±4.9)%vs(20.5±5.6)%，占整个心肌面积比例，P=0.01］，且试验组的左心室射血分数较高、心肌细胞凋亡较少。这说明脂联素应用于MI是安全可行的，经脂联素治疗后MI面积明显减少。

Antonopoulos等［21］测定了594例受试者脂联素基因rs1501299和rs2241766的基因型及血清脂联素水平，其中462例冠心病(经血管造影证实)患者作为试验组，132例无冠心病患者为对照组。结果显示rs2241766基因型对循环脂联素水平没有影响。对照组rs1501299的T/T等位基因携带者表现为脂联素水平降低(P=0.001)。rs1501299的T等位基因携带者MI的风险增加(P=0.000 1)。

血浆脂联素与冠心病的严重程度、预后之间的关系已得到了证实，即使在MI的传统风险因素得到纠正后，具有较高脂联素水平的受试者MI的风险亦会显著减少。综上，脂联素水平及其基因单核苷酸多态性是评估MI严重程度及预后的重要因素之一，脂联素在MI过程中起到重要的保护作用。

3.2 脂联素与心肌缺血-再灌注损伤

研究证实，脂联素对心肌缺血-再灌注损伤具有保护作用，但机制尚未明确。脂联素可以激活蛋白激酶A(PKA)，但早先并不确定这与脂联素的心脏保护作用相关。Zhang等［22］发现再灌注前10 min给予脂联素(2μg/g)显著提高了心脏PKA的活性，从而减少氧化应激，缩小梗死面积。通过心肌内注射 PKA-siRNAs抑制心脏PKA的表达(knockdown of cardiac PKA expression，PKA-KD)(抑制＞70%)则使脂联素的心脏保护作用显著抑制。脂联素通过抑制心肌缺血-再灌注诱导的还原型辅酶Ⅱ氧化酶过表达、超氧化物的过度产生以及核转录因子-κB(NF-κB)激酶抑制剂的磷酸化来发挥保护心肌的作用。另外，脂联素还可以通过作用于缺血-再灌注中硝化蛋白修饰以及显著激活NF-κB来发挥心肌保护作用，PKA-KD几乎抑制了脂联素上述几方面作用。

此外，Guo等［23］研究发现脂联素通过上调内质网Ca2+-ATPase的活性，抑制内质网应激从而抑制心肌缺血-再灌注损伤。Lau等［24］制备了成年雄性小鼠心肌缺血模型，然后通过改变缺血灌注间期，并测定脂肪细胞脂联素mRNA和蛋白表达以及血浆脂联素和TNF-α的浓度。结果显示脂联素显著减少了心肌缺血-再灌注损伤的发生。并证明把抗TNF-α和抗淋巴毒素-α(一种新型的脂联蛋白的表达抑制物)结合起来是恢复脂联素对缺血-再灌注损伤保护作用的最佳方法，综上，脂联素可以通过多种机制发挥对缺血-再灌注损伤后心肌的保护作用。

3.3 脂联素与心室重塑

心室重塑是促使冠心病发展为心力衰竭的重要环节。研究发现，AMPK能够抑制各种刺激包括缺血引起的心肌肥厚［25］。脂联素对心肌的保护作用主要是通过AMPK信号通路实现的，脂联素激活的AMPK在心肌细胞中可以增加葡萄糖和脂肪酸代谢进而影响心脏的改造。脂联素激活AMPK后可进一步活化PPARα，抑制血管紧张素Ⅱ促进的心肌纤维化。NF-κB活化是导致心肌肥厚的重要信号通路之一，体外实验证实，脂联素还可通过AMPK通路抑制血管紧张素Ⅱ促进的NF-κB活化［26］。这些研究均表明，脂联素活化的AMPK通路负性调节与心肌肥厚过程相关的细胞内信号通路和代谢变化。另有研究证实，与野生型小鼠相比，脂联素缺失小鼠MI后发展为更加严重的左室扩张、心肌细胞肥大与收缩功能障碍，而补充脂联素后的小鼠左室扩张、心肌细胞肥大减轻［27］。

4 展望

脂联素不仅可在冠心病、2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖等方面发挥保护性作用，而且它还可被用来评估冠心病患者的风险，用于冠心病患者的早期干预治疗，从而有利于冠心病患者的预后。虽然目前对脂联素发挥作用的具体机制尚未完全明了，但是随着对脂联素研究的不断深入，相信不久的将来会逐步认识清楚，脂联素将在冠心病的预防及治疗等方面起到十分重要的作用。

［1］ Parul SS，Mazumder M，Debnath BC，et al.Serum adiponectin in patients with coronary heart disease［J］.Mymensingh Med J，2011，20(1):78-82.

［2］ Dastani Z，Johnson T，Kronenberg F，et al.The shared allelic architecture of adiponectin levels and coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2013，229 (1):145-148.

［3］ Zhang BC，LiWM，Xu YW.A meta-analysis of the association of adiponectin gene polymorphisms with coronary heart disease in Chinese Han population［J］. Clin Endocrinol(Oxf)，2012，76(3):358-364.

［4］ Yamauchi T，Kamon J，Ito Y，etal.Cloning of adiponectin receptors thatmediate antidiabeticmetabolic effects［J］.Nature，2003，423(6941):762-769.

［5］ Kadowaki T，Yamauchi T，Okada-Iwabu M，etal.Adiponectin and its receptors: implications for obesity-associated diseases and longevity［J］.Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2(1):8-9.

［6］ Hirai H，Satoh H，Kudoh A，et al.Interaction between resistin and adiponectin in the proliferation of rat vascular smoothmuscle cells［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，366(1):108-116.

［7］ Matsuda M，Shimomura I.Roles of adiponectin and oxidative stress in obesityassociated metabolic and cardiovascular diseases［J］.Rev EndocrMetab Disord，2014，15(1):1-10.

［8］ Kyriazi E，Tsiotra PC，Boutati E，et al.Effects of adiponectin in TNF-α，IL-6，and IL-10 cytokine production from coronary artery disease macrophages［J］. Horm Metab Res，2011，43(8):537-544.

［9］ Blaslov K，Bulum T，Zibar K，et al.Relationship between adiponectin level，insulin sensitivity，and metabolic syndrome in type 1 diabetic patients［J］.Int J Endocrinol，2013，2013:535906.

［10］Li R，Lau WB，Ma XL.Adiponectin resistance and vascular dysfunction in the hyperlipidemic state［J］.Acta Pharmacol Sin，2010，31(10):1258-1266.

［11］尹洪竹，曹治宸.脂联素与肝病关系的研究进展［J］.河北医科大学学报，2008，29(1):121-123.

［12］Chen H，Zhang L，Li X，et al.Adiponectin activates the AMPK signaling pathway to regulate lipid metabolism in bovine hepatocytes［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2013，138:445-454.

［13］Kishida K，Kim KK，Funahashi T，et al.Relationships between circulating adiponectin levels and fat distribution in obese subjects［J］.JAtheroscler Thromb，2011，18(7):592-595.

［14］Nishida K，Okada Y，Nawata M，et al.Induction of hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with rheumatoid arthritis with infliximab (IFX)，an anti-TNF-alpha antibody［J］.Endocr J，2008，55(1):213-216.

［15］Ma Y，Liu D.Hydrodynamic delivery of adiponectin and adiponectin receptor2 gene blocks high-fat diet-induced obesity and insulin resistance［J］.Gene Ther，2013，20(8):846-852.

［16］Ohashi K，Ouchi N，Matsuzawa Y.Adiponectin and hypertension［J］.Am JHypertens，2011，24(3):263-269.

［17］Wang L，Manson JE，Gaziano JM，et al.Plasma adiponectin and the risk of hypertension in white and black postmenopausal women［J］.Clin Chem，2012，58 (10):1438-1445.

［18］Vasunta RL，Kesäniemi YA，Ukkola O.Plasma adiponectin concentration is associated with ambulatory daytime systolic blood pressure butnotwith the dipping status［J］.JHum Hypertens，2010，24(8):545-551.

［19］Wang H，Cheng JS，Wu WJ，etal.Ischemia preconditioning attenuated myocardial ischemia via upregulating the expression of adiponectin in rat［J］.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2010，38(10):929-933.

［20］Dêbiñski M，Buszman PP，Milewski K，etal.Intracoronary adiponectin at reperfusion reduces infarct size in a porcine myocardial infarction model［J］.Int J Mol Med，2011，27(6):775-781.

［21］Antonopoulos AS，Tousoulis D，Antoniades C，et al.Genetic variability on adiponectin gene affectsmyocardial infarction risk:the role of endothelial dysfunction［J］.Int JCardiol，2013，168(1):326-330.

［22］ Zhang Y，Wang XL，Zhao J，et al.Adiponectin inhibits oxidative/nitrative stress duringmyocardial ischemia and reperfusion via PKA signaling［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2013，305(12):E1436-1443.

［23］Guo J，Bian Y，Bai R，et al.Globular adiponectin attenuatesmyocardial ischemia/reperfusion injury by upregulating endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase activity and inhibiting endoplasmic reticulum stress［J］.JCardiovasc Pharmacol，2013，62(2):143-153.

［24］Lau WB，Zhang Y，Zhao J，et al.Lymphotoxin-αis a novel adiponectin expression suppressor followingmyocardial ischemia/reperfusion［J］.Am JPhysiol Endocrinol Metab，2013，304(6):E661-667.

［25］Kim AS，Miller EJ，Young LH.AMP-activated protein kinase:a core signalling pathway in the heart［J］.Acta Physiol(Oxf)，2009，196(1):37-53.

［26］Wang C，Li L，Zhang ZG，et al.Globular adiponectin inhibits angiotensinⅡ-induced nuclear factor kappa B activation through AMP-activated protein kinase in cardiac hypertrophy［J］.JCell Physiol，2010，222(1):149-155.

［27］Shibata R，Ouchi N，Murohara T.Adiponectin and cardiovascular disease［J］. Circ J，2009，73(4):608-614.

Research Progress of Adiponectin and Coronary Heart Disease

MA Feifan，LIU Bin，LIYue，LIU Guangzhong
(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China)

脂联素是由脂肪组织分泌的一种细胞因子，与冠心病密切相关。脂联素可以通过影响相关危险因素降低冠心病的危险程度，改善冠心病的预后。现就近年来国内外有关脂联素在冠心病相关危险因素中的作用及其在治疗预后等方面的研究进展做一综述。

脂联素;冠心病;危险因素;治疗策略

Adiponectin is secreted by adipose tissue and is highly associated with coronary heart disease(CHD).The adiponectin may protect the CHD patient by reducing the risk of CHD，and improving prognosis for the CHD patient.This article reviews the current literature on risk factors，treatment and prognosis of CHD in China and overseas in recent years.

adiponectin;coronary heart disease;risk factors;treatment strategies

1004-3934(2015)01-0080-04

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.022

2014-06-16

马非凡(1987—)，硕士，主要从事冠心病研究。Email:18704650152@139.com

刘滨(1969—)，副主任医师，主要从事心内科临床药理研究。Email:Liubin0902@yahoo.com.cn;

李悦(1972—)，主任医师，主要从事冠心病、冠状动脉介入、高血压、心律失常等研究。Email:ly99ly@vip.163.com