Apelin与心房颤动

熊健 综述 李晋新 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科，新疆乌鲁木齐 830054)

Apelin与心房颤动

熊健 综述 李晋新 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科，新疆乌鲁木齐 830054)

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，大约占因心律失常住院患者的1/3。中国心房颤动总患病率为0.77%，与国际相关研究结果类似，同样呈现出随年龄增长显著增高的趋势，调研中35～39岁年龄组的患病率为0，而80岁以上年龄为7.5%［1］。因此，随着人口老龄化的进展，心房颤动必将在公共医疗支出中占有重大比例。由于目前对心房颤动的机制尚未完全明了，其治疗效果不尽理想，故寻找心房颤动的相关性预测因子具有重要意义。Apelin作为 APJ (apelin-angiotensin receptor-like，APJ)的唯一天然配体，已有多项研究证实其与心房颤动具有明确的相关性［2-3］，所以，apelin有望成为心房颤动的独立预测因子。现就apelin与心房颤动的关系研究进行综述。

1 Apelin的生物特性

1993年O'Dowd等发现了一种血管紧张素受体—AT1相关的受体蛋白APJ，APJ含有377个氨基酸，其结构与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体相似，但并不与AngⅡ结合，当时并未找到APJ相关配体。直至1998年，Tatemoto等才从牛胃的分泌物发现了APJ的唯一内源性天然配体apelin。随后，Apelin/APJ系统的研究不断深入，证实其广泛分布于胃肠道、肺脏、肝脏、心脏和大血管等全身各组织器官中，并具有多种生物学效应，如降压、促进排水、调节摄食等。循环中的apelin水平和心房apelin的水平显著相关，提示循环中apelin可能至少部分来源于心脏，特别是心房。

2 Apelin关于心房颤动电重构的机制

近年来随着对心房颤动基础研究和临床研究的深入，电重构在心房颤动的发生及维持中的作用已得到大家的认可。心房电重构主要表现为心房有效不应期缩短、有效不应期离散度增大及传导速度减慢等。在心房颤动短期或长期的电重构过程中，钙超载均是其电重构的首要因素［4］(钙超载主要的特征性改变是线粒体肿胀、肌浆网破裂［5］)，随着钙超载的发生，可导致患者L-型钙通道明显减少，相应的使其动作电位平台期钙离子内流减少、动作电位有效不应期缩短、传导速度减慢。而目前研究显示，apelin可以通过PLC-PKC途径激活肌膜钠-氢交换和钠-钙交换，增加心肌细胞线粒体数目及其功能［6］，减少钙超载、增加钙离子内流及心肌纤维对钙离子的敏感性，提高心肌传导速度。此外，Chamberland等［7］通过膜片钳技术发现，在急性分离的犬心室肌细胞中，apelin可以明显增加钠电流峰值，并使钠通道的激活电位下降及钠电流的恢复速度减慢，当心肌细胞钠电流峰值增加后可相应促进心肌细胞的钠-钙交换从而调节心肌的动作电位，影响心室肌细胞的兴奋性和传导性。目前对于心房颤动的治疗无论是药物治疗或手术治疗，主要是心房电活动的治疗。有研究表明，心房颤动患者经治疗恢复窦性节律后，其血浆apelin水平增高［2］，并且发现血浆apelin水平低于均值的患者心房颤动复发危险率是高apelin水平心房颤动患者的3.1倍［3］，这表明apelin在心房颤动的电活动中发挥着重要作用，因此，apelin可作为心房颤动治疗后复发的预测因子。

3 Apelin关于心房颤动结构重构的机制

在心房颤动患者中，电重构和结构重构是相互依存、相互促进。心房颤动结构重构主要表现为心房纤维化和心房扩大，心房颤动患者随着病程的进展，心肌细胞肥大、心房纤维化以及胶原蛋白沉积等结构发生改变，而这些相关性改变可以促使心房扩张，导致心房内折返环的增加，从而有利于心房颤动的发生和维持，这均表明心房纤维化形成在心房颤动的结构重构中发挥着重要作用。心肌纤维化主要是肌成纤维细胞在接受刺激后合成的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)蛋白的过度沉积［8］，而转移生长因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)在该过程中扮演重要角色［9］。Mira等［10］发现，TGF-β1信号通路可能参与心房颤动患者心房结构重构过程，并与心房颤动的发生和维持有关。同时刘化刚等［11］研究也证实在心房颤动发生早期即存在心房组织的纤维化，TGF-β1/TAK1通路信号可能是心房纤维化信号途径之一。通过对TGF-β介导产生的成纤维细胞标志物α-SMA (α-smoothmuscle actin)和胶原蛋白含量的测定，Pchejetski等［12］证明 apelin可以通过 SphK1(sphingosine kinase 1)依赖途径抑制TGF-β刺激产生的心脏成纤维细胞，阻止心肌细胞的肥大、纤维化，防止心肌细胞的重构。而Scimia等［13］发现当APJ与其内源性配体apelin结合时，可激活G蛋白偶联途径起到对抗心肌肥厚和纤维化的保护作用。APJ受体作为G蛋白偶联受体(GPCRs)家族中的一员，与AngⅡ受体存在高度的同源性，故两者可能存在拮抗关系。而心肌局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)也具有促心肌纤维化作用［14］。AngⅡ作为RAAS中的主要作用因子在心房纤维化和心房颤动患者中浓度明显升高，AngⅡ可通过成纤维细胞的AngⅡ受体介导，刺激成纤维细胞的增殖，促进心肌细胞纤维化形成。有资料表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或AngⅡ受体拮抗剂(ARB)类药物可降低心房颤动危险20%～30%［15］，因此提示抑制RAAS可能降低心肌纤维化。Siddiquee等［16］研究证实，apelin可通过抑制 Rhoa/ Rho激酶信号通路对抗AngⅡ促纤维化作用。同时，研究表明［17］，apelin-13可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路、抑制自噬相关蛋白LC3的表达及自噬体的形成，从而提高心肌细胞存活率。再者，给予外源性apelin-13可以抑制促纤维化细胞因子的分泌，如给予心肌梗死的小鼠外源性apelin-13可促进心肌祖细胞在梗死部位增殖、分化为新生血管，减轻心肌肥厚和纤维化，改善缺血-再灌注损伤［18］。此外，Ellinor等［19］对73例孤立心房颤动组和73例正常对照组研究发现孤立心房颤动组apelin-12水平显著低于正常对照组。综上所述，apelin在心房颤动的结构重构中具有重要作用。

4 Apelin关于心房颤动中的炎症反应

自从1997年Bruins提出心房颤动是一种炎症反应后，与之相关的研究不断进行，目前，炎症作为心房颤动发生及发展的原因之一已被大多数学者所接受。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是具有多效性的炎性分子之一，参与炎症反应及免疫反应。Liew等［20］对小鼠的研究发现，TNF-α通过TGF-β信号通路改变连接蛋白-40在小鼠中的表达，激活了肌成纤维细胞以及增加了基质金属蛋白酶的分泌，这些改变促进心房纤维化，有利于心房颤动的发生及维持。Kimura等［21］发现，对于首次行心房颤动射频消融术患者，其血浆TNF-α水平高于1.2 pg/mL，其心房颤动复发率明显增高。同时，白介素-6(主要由T淋巴细胞及巨噬细胞等多种细胞产生，参与调节多种细胞的生长与分化)也与心房颤动具有明确相关性。这均表明炎症参与了心房颤动的发生及维持，其主要作用机制可能为氧化应激。而apelin可通过APJ受体激活一氧化氮合酶(eNOS)，eNOS促进生产一氧化氮(NO)，NO具有强大的抗氧自由基作用。此外，apelin可以通过减少中性粒细胞聚集来控制炎症反应的发生及组织的纤维化。同时apelin通过APJ胆碱能的反应抑制淋巴细胞和巨噬细胞的数目影响免疫系统的调节［22］。

5 其他

在心房颤动的发病原因中，除年龄、风湿性心脏病、心脏瓣膜病外，高血压及糖尿病对心房颤动的发生及维持也具有重要作用。

5.1 Apelin在心房颤动合并高血压中的机制

高血压是心房颤动的主要危险因素之一，可引起左室舒张功能减退、左室心肌肥厚，进而导致心房纤维化、收缩功能减退以及心房电活动异常产生心房颤动。在高血压的病程中，RAAS系统发挥着重要作用，而阻断RAAS系统可以降低血压，进而改善心功能及阻断心房重构的进程，来减少心房颤动的复发。而Apelin/APJ系统与AngⅡ/AT1相互拮抗共同参与血压稳态的维持。Przewlocka-Kosmala等［23］通过对比单纯高血压患者及健康患者血浆中apelin水平发现，单纯高血压患者血浆apelin水平明显低于健康患者。同时，在给两肾一夹大鼠外源性apelin后发现其血压明显降低，提示apelin具有降压作用［24］，其降压机制主要为apelin与APJ受体结合后，通过活化血管内皮细胞eNOS，刺激NO的产生和释放，激活血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)，产生cGMP继而引起血管平滑肌细胞舒张，促使血压降低。此外，Jin等［25］在基因角度也证实Apelin/APJ系统与高血压疾病的发生密切相关。

5.2 Apelin在心房颤动合并糖尿病中的机制

糖尿病也是心房颤动发生、发展的重要因素之一，Huxley等［26］通过对13 025例进行一项大规模前瞻性队列研究结果表明，无论种族或性别，糖尿病患者发生心房颤动的风险会增加1/3，而空腹血糖水平与心房颤动发生密切相关。Saito等［27］也证实，在糖尿病小鼠模型中血糖波动可以通过促使心肌纤维化来增加心房颤动的发生率。此外，阵发性心房颤动患者的血糖水平与其电复律成功率呈负相关，电转复成功率随阵发性心房颤动患者血糖水平升高而呈下降趋势，且血糖水平越高下降越快［28］。故血糖水平在心房颤动中扮演着重要角色。Sörhede Winzell等在正常小鼠模型中发现小鼠的胰岛细胞中存在APJ受体的mRNA，并且apelin-36可使静脉葡萄糖耐量实验快速相1～5 min的胰岛素分泌减少35%，使5～20 min内葡萄糖清除率下降，胰岛素第一时相分泌功能减退是导致2型糖尿病发病的重要机制，故apelin水平在糖尿病发病过程具有重要作用。Ma等［29］证实，在男性群体中，血浆apelin水平越高，患有2型糖尿病可能性越大，其敏感性为63.2%、特异性为58.9%(在以血浆apelin=0.9 ng/mL为标准时)。同时，Habchi等［30］发现，血浆apelin水平在糖尿病患者中明显升高，尤其在1型糖尿病患者中。此外apelin在2型糖尿病患者的血糖平衡及胰岛素敏感性中均扮演着重要角色。综上所述，我们可以推测，apelin可以通过影响胰岛素水平进而影响到心房颤动的发生与发展。

6 展望

Apelin作为一种较新的心血管活性调节物质，其在冠心病、心力衰竭等方面的研究比较深入，但在心律失常方面的研究较少，尤其在心房颤动方面。而随着人口老龄化，心房颤动的发生率将日益增加，相关住院患者也会等比增加，因此寻找心房颤动的预测因子十分重要。通过前文的相关表述，我们有理由相信apelin可以成为心房颤动的独立预测因子。但其在心房颤动中的作用机制尚未完全明确，还需进一步的研究给予证实。

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Apelin and Atrial Fibrillation

XIONG Jian，LI Jinxin
(Cardiac Pacing Electrophysiology Department，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China)

Apelin是一种较新的心血管活性调节物质，在多种心血管疾病中扮演着重要角色，但其与心房颤动之间的关系报道较少，而心房颤动作为常见的心律失常，其患病率及住院率高，现就两者之间的联系做一综述，探讨Apelin在心房颤动中的作用机制。

心房颤动;Apelin;心肌纤维化

Apelin is a peptide thatwas disovered in 1998.It plays a key role in many cardiovascular diseases，but there is little research on the relationship between apelin and atrial fibrillation.This review examines themechanism of apelin as it relates to atrial fibrillation.

atrial fibrillation;apelin;myocardial fibrosis

1004-3934(2015)01-0067-04

R541.7+5

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.019

2014-06-06

2014-09-05

国家自然科学基金(81460053)

熊健(1989—)，在读硕士，主要从事心脏电生理研究。Email:252245219@qq.com

李晋新，博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，主要从事心脏电生理研究。Email:lijinxintt@163.com