血清同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白在2型糖尿病肾病患者中的临床意义

文 磊，陈 楠，张建伟，李博一

（昆明市第一人民医院 内分泌科，云南 昆明 650011）

糖尿病肾病（DN） 是糖尿病（DM） 常见的并发症之一，也是慢性肾功能不全的主要病因之一。DN发病隐匿，早期无明显症状，而常规评价指标肾小球滤过率（GFR） 敏感性较差且受到多种因素的影响．难以准确诊断。近年来，一些新的评价指标如同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP） 在判定早期肾功能损害中日益受到重视。且可能与DN的进程密切相关[1-3]。本次研究，通过分析血清同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白在2型糖尿病肾病患者中变化的意义，旨在寻找能够可靠反映糖尿病患者肾功能早期损害的指标，为临床早期诊断糖尿病肾病提供依据，报道如下。

资料与方法 1．一般资料 选取我院2013年5月-2014年5月收治的2型糖尿病患者80例，其中，男42例，女38例；年龄（48～65） 岁，平均年龄55.3岁，病程（7～18） 年。所有患者均符合WHO关于2型糖尿病的诊断标准。糖尿病肾病以24h尿微量白蛋白排泄率 （urinary albumin excretion rate，UAER） 为标准。UAER<30mg/24h为单纯糖尿病组(SDM)25例，男性13例，女性12例；UAER30～300mg/24h为糖尿病早期肾病组（EDN），28例，男性15例，女性13例；UAER>300mg/24h为临床糖尿病肾病组（CDN），27例，男性14例，女性13例；同时随机选取同期体检正常者30例为对照组，男性17例，女性13例，年龄（47～68） 岁，平均年龄54.7岁；四组研究对象从年龄、性别等方面比较差异不大，具有可比性。排除标准：严重感染、酮症酸中毒、高渗性酸中毒等糖尿病急性并发症，白血病、甲状腺疾病、心功能不全、肾脏原发性疾病、肝功能不全、肿瘤、银屑病及6个月内有肾毒性药物使用史者。

2．检测方法 ①UAER检测：患者留取当日晨起时至次日24 h内的全部尿液，混匀后取50 mL尿液送检，检测方法为免疫比浊法。②Hcy检测：采用深圳奥萨制药有限公司的试剂，检测方法为速率法。③hs-CRP为免疫比浊法。④血肌酐（Scr） 和血尿素氮（BUN） 检测：均采用日本和光株式生产的试剂，血肌酐检测方法为苦味酸法，血尿素氮检测方法为G1DH法。

3．统计学处理 采用统计学软件SPSS13.0进行统计学分析，计量资料数据以均数±标准差±s） 表示，组间比较采用t检验，P<0.05为有显著性差异，P<0.01为有非常显著性差异。

结 果 见附表。

1．患者一般情况比较：各组患者间的性别和年龄间无统计学差异（P>0.05）；各组患者间的病程比较差异有统计学意义（P<0.05），临床糖尿病肾病组的患者确诊糖尿病的病程最长，且与糖尿病非合并肾病组相比差异有统计学意义（P<0.05），表明糖尿病肾病的发生、发展与糖尿病本身的病程有一定的相关性。

2．Hcy，hs-CRP和Scr，BUN的相关性分析糖尿病组的同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、血肌酐、血尿素氮水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病早期肾病组同型半胱氨酸及超敏C反应蛋白水平高于糖尿病非合并肾病组，差异有统计学意义（P＜0.05）；临床糖尿病肾病组（CDN） 的同型半胱氨酸及超敏C反应蛋白水平亦高于糖尿病早期肾病组，差异有统计学意义（P＜0.05）；糖尿病肾病组血肌酐和血尿素氮水平分别与糖尿病非合并肾病组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论 糖尿病肾病是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一，2型糖尿病患者中约有20.5%的患者并发肾病，5%～10%的患者死于糖尿病肾病引起的肾功能衰竭[4]，因此早期诊断糖尿病肾病并采取有效干预措施对改善患者预后具有重要意义。糖尿病肾病的发病机制虽然尚未完全阐明，但有研究认为可能与肾血液动力学异常等因素有关。肾血液动力学异常起着关键的作用，甚至可能是始动因素。再者，糖化终产物形成，长期高血糖导致糖化终产物生成增多，糖化终产物能引起细胞外基质，如Ⅳ型胶原，层粘蛋白和玻璃体结合蛋白，发生质和量的改变，基质产生过多。在肾脏能使肾小球合成Ⅳ型胶原，内皮、系膜和平滑肌细胞增殖。另外可能与遗传因素有关。显然，糖尿病肾病的发病，是多种机制参与下形成的，其中炎症反应介导的慢性炎症在糖尿病发病中具有重要作用，而相应的炎性因子有白介素-6、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白等，所以慢性炎症及相关因子也参与了糖尿病肾病的发病过程。通常对肾小球滤过功能检测的标志物主要是血肌酐和血尿素氮，但在肾脏受损的早期，上述两个指标改变并不明显，而上述二指标超出正常范围时，肾脏中60%以上的肾单位受到损害，所以血肌酐和血尿素氮对肾脏的早期损伤的提示敏感性较差。Hcy是体内甲硫氨酸循环的正常代谢产物，已知与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。新近研究表明，高血清Hcy也是DM和DN的一个独立危险因素。近年来，很多实验结果提示Hcy在糖尿病微血管病变（DN及DR） 发病中具有重要作用。Hcy导致糖尿病微血管病变的机制可能与下列因素有关：①高Hcy可使脂质磷酸化，激活蛋白激酶c，促进c-f08和c-myb基因在血管内皮、平滑肌细胞表达，使血管内皮细胞平滑肌细胞增生；②高Hcy毒性可损伤血管内皮细胞，诱导平滑肌细胞mRNA的表达，加速细胞增生；③高浓度Hcy易形成Hey巯基内酯，被小动脉平滑肌细胞吞噬形成泡沫细胞；④Hcy自发形成巯基内酯化合物叮使血小板粘附、聚集增加，促进血栓素（TXB2） 和PGFla形成，加速血凝；⑤Hcy可自发氧化形成超氧化物和过氧化物，导致内皮细胞损伤和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌持续性收缩，引起缺氧。糖尿病肾病时尿微量自蛋白的增多是广泛血管内皮细胞损害和功能异常的标志。其产生是由于肾小球电荷选择性、分子量选择性和/或肾小球内压增加等综合因素作用所致。肾血管内皮细胞和系膜细胞功能障碍是引起上述异常的主要原因。肾系膜细胞具有与血管平滑肌细胞类似的功能特性。Hcy可通过前述机制，使血管内皮细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜结构改变而形成微量自蛋白尿，进而形成DN[5]。Hcy可以通过以下途径参与DR形成：诱导血管平滑肌细胞周期素A基因的表达，促进血管平滑肌细胞的增殖；降低C蛋白的水平，C蛋白可以通过阻滞凝血系统V和VII因子发挥抗凝作用；抑制Von Willebrand因子的合成和分泌；增强脂质过氧化，升高氧化修饰型LDL水平，加快血管病变的发展；Hcy作为一种含硫氨基酸在血管内皮细胞内过分蓄积，具有直接的损伤作用。总之，Hcy在2型糖尿病微血管病变发生、发展中具有重要作用，高Hcy血症是DN、DR的危险因素之一。Hcy可能通过诱导超氧化物及过氧化物产生而影响肾脏血管内皮细胞及肾小球基底膜的功能。最终导致GFR增加，引起蛋白尿。Hoogeveen认为Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄取和肾功能之外的影响尿蛋白排泄的因素[6]。Hcy血症与微量白蛋白尿排泄率密切相关[7]。因此血浆同型半胱氨酸水平可作为糖尿病肾病病情监测的有效指标。2DM是一种自身免疫性疾病。免疫反应过程中释放的炎性细胞因子IL-6和TNF等，可使肾小球系膜细胞增生、肾小球内皮细胞通透性增加，也同时诱导肝细胞合成CRP。CRP是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标，越来越多的研究表明CRP和DN之间有着密切的关系[8]，但其具体机制尚未完全阐明。因此hs-CRP也是早期肾损伤的敏感标志物，其水平与糖尿病肾病严重程度平行。本次研究提示，糖尿病早期肾病血肌酐和血尿素氮水平较单纯糖尿病组差异无统计学意义（P>0.05），Scr和BUN水平与UAER无明显相关性，表明血肌酐和血尿素氮反应肾功能损伤的灵敏性和准确度较差。而各DM组血清Hcy和hs-CRP水平均明显高于对照组，随着DN病情的进展，含量逐渐增高：在EDN组，Hcy和hs-CRP水平均高于SDM组。而CDN组各项指标则高于EDN组：相关性分析显示，血清Hcy和hs-CRP水平分别与UAER呈正相关性，这与李喜荣[9]、何冰[10]等报道的结果一致。以上表明，Hcy和hs-CRP与UAER一样不但为反映糖尿病肾病早期肾功能损伤的敏感指标，而且其升高与DN的发生、发展密切相关。因此，测定DN患者血清Hcy和hs-CRP水平对早期糖尿病肾病的肾损的判定及DN发病机制的阐明具有十分重要的意义。

附表 各组患者一般情况的Hcy、CRP比较

附表 各组患者一般情况的Hcy、CRP比较

注：与NC组比较，a P＜0.01，b P＜0.05；与SDM组比较，c P＜0.01，d P＜0.05.。

组别例数性别 平均年龄（岁）平均病程（年）Cr umol/L BUN mmol/L男 女A NC 30 17 13 54.3±4.6 0 65.4±9.7 5.58±1.21 BSDM 25 12 CEDN 28 13 56.7±2.5 11.5±2.1ad DCDN 27 13 15 14 13 Hcy umol/L 6.82±2.75 55.6±1.8 7.2±1.9a 68.5±10.8b 72.9±14.2a 57.1±5.2 14.2±2.5ac 77.4±16.7a 5.61±2.13b 6.19±1.53a 6.25±0.74a 9.52±3.14b 13.15±4.50d 18.68±5.47c h-CRP mg/L 1.16±0.86 2.74±1.05b 4.87±1.86d 7.51±2.46c

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