稳定期慢性阻塞性肺疾病患者认知障碍判别的分析

张继华，李 晓，戴晓蓉，王 浩，张 毅，王丽英，张 瑞

（昆明医科大学第六附属医院 呼吸内科，云南 玉溪 653100）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与气道和肺部对有害颗粒或有害气体的慢性炎症反应增强有关，可以反复发生急性加重（AECOPD），肺功能呈进行性下降，病情逐年加重，逐渐发展为慢性肺源性心脏病、呼吸衰竭，严重影响劳动能力及生活质量，造成严重的社会、家庭负担。据统计，COPD目前已成为我国城市的第四大死亡原因，40岁以上人群的患病率为8.2%[1]，严重危害人体健康。近年来其发病率和病死率不断升高，根据世界银行/世界卫生组织（WHO） 发表的一项研究，预计2020年COPD的全球经济负担经跃居所有疾病的第5位[2]。COPD常合并多种并发症以及肺外损害，对中枢神经系统产生不同程度的影响，引起记忆力、计算力等认知功能的改变。在临床实践中我们观察到部分患者并发认知功能障碍，给社会和家庭带来了沉重的负担。合并认知功能障碍的COPD患者与认知功能较好患者相比，住院次数更多、时间更长，死亡率更高[3]。由于认知功能障碍起病隐匿，疾病早期临床表现不典型，患者、家属、医生均不易察觉，因此，探讨COPD早期认知障碍的识别，引起足够的重视，及早干预，减少和避免不良事件的发生，提高COPD患者对疾病的认识，更好地依从慢性疾病的管理，从而延缓病程进展，提高生活质量，具有重要而现实的临床意义。国外有文献报道[4]，联合认知量表及神经电生理检查能更客观反应患者认知功能障碍情况。本研究采用脑电图、蒙特利尔认知评估（MoCA） 及事件相关电位（P300），对COPD患者认知功能障碍进行判定，探讨COPD患者认知损害的主要特点，在此基础上对COPD患者进行相应的干预，评估干预前后COPD患者的认知功能改变。

资料与方法 选择2012年12月－2014年9月在本院呼吸内科住院及门诊就诊的稳定期COPD患者共计176例，均符合2007年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断标准[2]。经过入选标准、排除条件及MoCA评分的配合情况筛选后，随机入选60例存在认知功能障碍的患者纳入本研究，男性45例，女性15例，平均年龄（67.52±12.91）岁。入选条件：距离上次急性加重恢复时间≥12周。查体无神经系统阳性体征，无明显沟通障碍，患者本人和家属知情同意。排除标准：⑴神经系统的疾病及病史，如脑血管病、颅内肿瘤、感染、一氧化碳中度、中枢神经系统脱髓鞘疾病等；⑵酗酒、滥用药物及毒品者；⑶肝、肾功能衰竭；⑷未治愈的恶性肿瘤；⑸视听功能障碍、不能合作的患者；⑹确诊为阿尔茨海默病患者；⑺需要用药物改善认知功能者；⑻高血压病、糖尿病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、严重心血管疾病如不稳定性心绞痛、未控制的充血性心力衰竭等。对患者分别进行肺功能测定，动脉血气分析，头颅CT检查（排外颅内病变），事件相关电位（P300），蒙特利尔认知评估（MoCA） 等指标的测定。肺功能测定由呼吸内科肺功能室技术人员完成；动脉血采集由呼吸内科护士完成，我院生化室检验得出结果；MoCA，P300脑电图由我院神经内科医师评估得出数据；头颅CT由我院CT室完成。健康对照组选择同期患者的陪同家属36例，男性21例，女性15例，平均年龄（66.48±13.78） 岁。动脉血气分析正常，肺功能检查正常，排除标准同实验组。健康对照组与实验组比较，相关入选指标差异均无统计学意义（P＞0.05）：年龄平均值（t=1.964，P=0.055）；性别构成比（χ2=0.752，P=0.386）；吸 烟 指 数：COPD 组（30±7） 包年，健康对照组（32±5） 包年。体重指数：COPD组（21.5±2.6） kg/m2，健康对照组（22.1±1.9） kg/m2。平均受教育年限：COPD组（8.3±2.5） 年，健康对照组（8.1±2.6） 年。

研究方法：⑴动脉血气分析，稳定期慢性阻塞性肺疾病患者均在未吸氧情况下，经桡动脉抽取血气，采用丹麦雷杜米特医疗有限公司生产的ABL800型血气分析仪测量动脉血的氧分压、二氧化碳分压；⑵肺功能测定，采用德国耶格公司生产MasterScreen肺功能仪（型号：LB-4） 测定所有研究对象的肺通气功能，指标为（FEV1%、FEV1/FVC）；⑶认知功能测试，采用蒙特利尔认知评估（MoCA） 量表，它是一个用来对轻度认知功能异常进行快速筛查的评定工具，它评定了许多不同的认知领域，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力，完成MoCA检查大约需要10分钟。本量表总分30分，英文原版的测试结果提示划界分≥26分。⑷事件相关电位（P300），采用丹麦丹迪公司Keypoint脑诱发电位仪完成P300指标检测。⑸脑电图检测方法，使用日本光电18道脑电图仪，按照国际10/20系统安放电极，记录安静时脑电波，并行睁闭眼试验及过度换气、闪光刺激诱发试验。对以上所有入选患者，根据不同程度肺功能、氧分压分压进行分组，并分别进行脑电图、P300、MoCA量表指标的评定。

分组：入选实验的COPD患者共60例，其中合并慢性呼吸衰竭患者43例，年龄（69.52±9.91）岁，男性33例，女性10例。根据肺功能分级：吸入沙丁胺醇后测定所有病例FEV1/FVC<70%，严重程度分级，轻度FEV1≥80%预计值（14例）；中度50%≤FEV1<80%预计值（20例）；重度30%≤FEV1<50%预计值（26例）。将60例患者根据氧分压进行分组，A．60mmHg≤PO2<70mmHg（17例）；B．50mmHg≤PO2<60mmHg（28例）；C．40mmHg≤PO2<50mmHg（15例）。

统计学方法：所有数据采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，组间样本比较采用独立t检验；多组间比较采用单因素方差分析。P<0.05具显著性差异，P<0.01具极显著性差异。

结 果 1．COPD组与健康对照组MOCA总分、P300潜伏期、P300波幅比较：COPD组的MOCA评分、P300潜伏期分别为（22.73±4.57）ms、 （416.45±51.37） ms，极显著低于对照组（P＜0.01）； COPD组的P300波幅为（13.88±0.09） uv，低于对照组（P=0.045）；而脑电图两组间无显著差异（P=0.424）。结果见表1。

2．不同程度肺功能COPD患者组间比较：轻、中、重度肺功能MOCA总分平均值分别为23.67分，22.52分，20.07分，P300潜伏期平均值分别为398.62ms，414.79ms，421ms，P300波幅平均值分别为14.00uv，10.94uv，7.79uv。MOCA总分、P300潜伏期值和脑电图差异，2组间都无统计学意义（P＞0.05），而P300波幅相比，2组间存在统计学意义（P=0.035）。结果见表2。

3．不同氧分压COPD患者组间MoCA、P300、脑电图指标比较：根据氧分压由高到低将60例COPD患者分为A，B，C 3个组。A，B，C组的患者的MOCA总分平均值分别为25.18分，23.11分，19.27分，P300潜伏期平均值分别为385.71ms，420.11ms，443.27ms，P300波幅平均值分别为17.72uv，13.87uv，9.55uv。不同氧分压组间MOCA总分、P300潜伏期值和P300波幅对比差异有统计学意义（P＜0.05）；而脑电图差异无统计学意义（P=0.609）。结果见表3。

讨 论 我国对COPD患者认知功能的相关研究自2000年后才见部分报道，主要是关于脑认知损害的表现及相关因素方面的研究。部分研究显示COPD有明显的认知功能损害，主要表现在感知、记忆、学习、运动、执行功能、注意力、语言功能、概念形成和推理等方面[5]。COPD病人认知功能障碍发病率较高，有研究表明COPD病人认知功能障碍的发病率约10.4%[6]。目前我国常用的量表多是借鉴国外成果，其中简易精神智能量表是最常用的量表，使用简单、耗时少，但对轻度认知功能障碍的敏感度和特异度不是很高[7]。

蒙特利尔认知（MoCA） 量表对于评估COPD患者的轻度认知功能来说，是一个快速而有效的筛查工具，目前国内尚未广泛使用。近年来认知领域较全面、敏感度和特异性较高的量表，如蒙特利尔认知量表开始在COPD认知研究中的应用得到部分学者的认可。事件相关电位内源成分P300与人的注意、记忆、判断、思维、认知、感觉及推理等高级神经活动功能有关。P300潜伏期是大脑对刺激事件进行编码、分类、识别的速度，能客观地反应大脑认识和判断等高级思维轰动；P300波幅取决于受试者对外来刺激的信息提取程度与感受能力，可用于推测受试者的预见性。Kirkil等[8]也认为P300异常可以作为潜在认知功能损害的标志。认知量表联合神经电生理检查在判断COPD患者认知功能障碍的敏感度和特异度分别为98%及99%[9]。可见，二者联用在COPD患者认知障碍的诊断准确可靠。

本研究显示稳定期COPD患者与健康组相比，P300潜伏期延长、波幅降低及MoCA量表评分的降低，差异均有统计学意义，而脑电图则和健康对照组无明显差异。这与国内外研究报道基本相符[9]。提示P300、MoCA量表对COPD认知功能障碍的判断较脑电图敏感。

表1 COPD组与健康对照组MoCA，P300及脑电图指标比较

表2 不同程度肺功能的COPD组间MoCA，P300及脑电图指标比较

表3 不同氧分压COPD患者组间MoCA，P300及脑电图指标比较

本研究显示不同程度肺功能COPD患者的蒙特利尔认知评估（MoCA）、P300潜伏期、脑电图均无统计学意义，仅P300波幅组间比较有统计学意义。Reeves等[9]发现轻度COPD患者存在听觉P300潜伏期损害，并且随着病情加重而更加明显，表明在COPD早期即存在认知功能障碍，并且随病情加重而恶化。结果的差异性可能与实验样本量偏少，或者可能存在其他影响因素有关，也为我们在日后的稳定期COPD患者管理方面提供了另一种新的临床思路。

自20世纪70年代，国外开始对伴有低氧血症COPD患者认知功能进行研究，然而大规模的研究极少，郑国庆[10]等研究发现，慢性低氧血症伴高碳酸血症可导致大鼠Morris水迷宫测试潜伏期明显延长，造成空间学习和记忆障碍、短期记忆和判断能力下降等。然而，由于COPD病理机制复杂，建立动物模型比较困难，因此COPD脑认知功能损害的机制探讨目前多局限于临床研究[11]。本实验比较了不同程度低氧血症、高碳酸血症COPD患者的认知功能障碍程度。

实验数据显示随着缺氧程度加重，MoCA量表评分越低，P300潜伏期越长，P300波幅越低，组间比较差异有统计学意义，这与国内外研究相符。朱世宏[12]等对COPD认知功能的研究结果也支持缺氧这一危险因素。低氧血症是引起机体缺氧的一个重要原因，可导致海马区细胞离子通道受损,钙离子内流增加信号传导障碍，缺氧还可使脑内氧依赖酶的功能障碍，海马区乙酰胆碱减少[13]。研究亦证实COPD患者存在不同于正常同龄老人和痴呆的认知功能损害[14]。基于上述发现，国外大多数学者认为COPD的认知功能损害常见于伴低氧血症患者，且患者神经心理损害与机体组织的有效氧储量直接相关，伴有低氧血症的COPD患者存在认知功能损害并与低氧血症程度相关，而非低氧血症的COPD患者不会增加患者亚临床认知功能障碍的风险度。而本研究显示未合并呼吸衰竭的COPD患者（A组） 已存在认知障碍，可能与以下有关：其一，A组患者氧分压范围处于60～70mmHg范围，已较正常偏低；其二，COPD是一种慢性炎症性疾病，除肺脏局部炎症外商存在产生全身性炎症反应，其中的重要炎性因子C 反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6均与认知功能减退密切相关；其三，可能与本研究入选样本量偏小，有待扩大样本量，作进一步研究探讨。

综上所述，稳定期合并不同程度低氧血症的COPD患者存在认知功能障碍，且随低氧血症程度的加重，认知障碍也随之加重；及早发现COPD患者的认知功能损害，为稳定期COPD患者规范化治疗提供了另一种新的思路，对进一步改善其生活质量、延缓疾病进展、避免不良事件发生具有重要的意义。

［1］ZHONGN,WANGC,YAOW,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China:a large,population-based survey[J]．Am JRespir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

［2］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版） [J]．中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8-17.

［3］OZGEC,OZGEA,UNAL O.Cognitive and functional deterioration in patients with severe COPD[J]． Behav Neurol,2006,17(2):121-130.

［4］LIJ,HUANGY,FEIGH.The evaluation of cognitive impairment and relevant factors in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]．Respiration,2013,85(2):98-105.

［5］邓美玉，张令晖，姜晶．稳定期COPD患者的精神障碍[J]．临床肺科杂志，2012，(11):2071-2073.

［6］GOLDSTEIN PC.Drawing impairment predicts mortality in severe COPD:a naive approach to COPD mortality prediction[J]．Chest,2007,132(4):1411;author reply 1411-1412.

［7］SALIK Y,OZALEVLIS,CIMRIN AH.Cognitive function and its effects on the quality of life status in the patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)[J].Arch Gerontol Geriatr,2007,45(3):273-280.

［8］KIRKILG,TUGT,OZELE,et al.Theevaluation of cognitive functions with P300 test for chronic obstructive pulmonary disease patients in attack and stable period[J]．Clin Neurol Neurosurg,2007,109(7):553-560.

［9］REEVESRR,STRUVEFA,PATRICK G,et al.Auditory and visual P300 cognitive evoked responses in patientswith COPD:relationship to degree of pulmonary impairment[J]．Clin Electroencephalogr,1999,30(3):122-125.

［10］郑国庆，王小同，李勇．慢性阻塞性肺疾病认知功能障碍[J]．中国行为医学科学，2006，(03):284-285.

［11］孙彦．王水利．慢性阻塞性肺疾病认知功能研究进展[J]．医学综述，2010，(03):392-394.

［12］朱世宏，韩文斌，辛庆红，等．应用Loewenstein认知量表评估慢性阻塞性肺疾病患者的认知功能：与健康者对照，不同肺功能和血氧分压的组间对照[J]．中国临床康复，2005，9(20):60-62.

［13］TAOH,LUOW,PEIH,et al.Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1alpha in patients with chronic obstructive pulmonary disease and smokers with normal lung function[J]．Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi,2014,30(8):852-855.

［14］ANTONELLIIR,MARRA C,GIORDANOA,et al.Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease--a neuropsychological and spect study[J]．JNeurol,2003,250(3):325-332