前列腺癌间歇内分泌治疗的研究进展

黄小龙， 张 浩，谢香雨，何卫阳

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

·综 述·

前列腺癌间歇内分泌治疗的研究进展

黄小龙， 张 浩，谢香雨，何卫阳

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

内分泌治疗在前列腺癌的治疗中占有重要地位，根据其治疗的持续时间可分为间歇内分泌治疗和持续内分泌治疗；本文结合动物实验模型、近期相关临床研究进展和国内外最新指南，对前列腺癌的间歇及持续内分泌治疗的疗效及副作用进行了比较和分析，并对间歇内分泌治疗的研究进展做一综述。

前列腺癌；间歇内分泌治疗；持续内分泌治疗；研究进展

据当前最新世界范围内的调查结果显示，目前前列腺癌(prostate cancer，PCa)的发病率在全球范围内已居男性所有恶性肿瘤的第2位[1]，仅次于肺癌，而在美国已超过肺癌跃居第1位[2]，在中国男性恶性肿瘤中排名第6位[3]。随着我国老龄化人口的增加、健康意识及诊断水平的提升，前列腺癌的发病率将进一步增加。前列腺癌的治疗方式包括手术、内分泌治疗、放疗以及化疗，其中内分泌治疗在前列腺癌的治疗中占有非常重要的地位。

1 前列腺癌的内分泌治疗

早在1941年HUGGINS等[4]首次通过手术去势治疗前列腺癌时，发现降低雄激素水平可以延缓前列腺癌的进展，并证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，为前列腺癌的内分泌治疗奠定了基础。任何去除雄激素和抑制雄激素的治疗均可称为内分泌治疗，根据抗雄激素治疗的持续时间，可将其分为间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy, IHT)和持续内分泌治疗(continuous hormonal therapy, CHT)。常用的持续内分泌治疗不仅可能导致前列腺癌的雄激素依赖状态迅速丧失，而且会因为血中睾酮水平的显著降低而引发一系列相应并发症，如潮热、性欲低下、勃起功能障碍、疲劳、男性乳房发育、糖尿病、 高血脂、胰岛素抵抗等；另外，持续内分泌治疗可能增加心血管疾病的发病率和死亡风险[5]。有报道称抗雄激素治疗后引起的糖尿病、高血脂等代谢并发症及心血管疾病已成为前列腺癌最主要的致死原因，超过前列腺癌特异性死亡率[6]。基于降低患者并发症、提高患者生活质量以及可能延长肿瘤对雄激素的依赖时间的考虑，1995年，GOLDENBERG等[7]提出了IHT的新概念，即： 内分泌治疗一段时间，睾酮降至去势水平、前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)降至一定程度后停止治疗，根据肿瘤发展情况进行行下一周期治疗，如此循环进行。其理论基础为：周期性地进行 IHT，在雄激素阻滞间断后可使存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径，从而恢复细胞凋亡能力，并能推迟发展为激素抵抗性肿瘤细胞的进程。目前国内外已有大宗试验研究数据显示IHT在前列腺癌患者治疗中具有一定的优势。

2 间歇内分泌治疗与持续内分泌治疗的相关研究

已有动物实验研究证明IHT不会降低生存期，并且IHT可以延缓前列腺肿瘤激素抵抗的发生，相关的临床试验研究也证实IHT不会降低生存期，副作用更少，较CHT可以获得更好的生活质量(如恢复性欲、性能力等)，而且对社会和个体病患有更好的经济学效益。

2.1 动物实验模型研究 BUHLER等[8]在 LUCaP23.12肿瘤模型中将人前列腺癌细胞移植到75只小鼠中，将小鼠进行阉割，阉割后小鼠按照随机化原则分为IHT组和CHT组，IHT组中小鼠进行1周的睾酮治疗后间歇3周，并以此循环，CHT组作为对照组，结果显示IHT组小鼠生存期为 239 d，CHT组小鼠生存期为185 d。RUSSO等[9]在 Dunning R3327肿瘤模型中将雄激素非依赖前列腺癌细胞移植于大鼠，用乙烯雌酚对大鼠进行IHT和CHT治疗比较,结果显示 IHT 组大鼠生存期为359 d，CHT组大鼠生存期为331 d。

以上两项前列腺癌的动物实验模型研究均得出IHT不会降低生存期，甚至较CHT可以获得更长的生存期。

此外，早在GOLDENBERG[7]提出IHT概念时就指出IHT可能延长肿瘤细胞对雄激素的敏感性,延缓激素抵抗的发生。这一假设已在动物试验模型中得到证实。AKAKURA等[10]以Shionogi前列腺癌为模型，对CHT和IHT进行比较，结果显示 IHT 组产生激素抵抗的时间(150 d)较CHT组 (50 d)显著延长。SATO等[11]在 LN CaP前列腺癌模型中也得到了类似的结果(IHT 组 77 d，CHT 组 26 d)。

2.2 临床试验研究

2.2.1 IHT与CHT临床疗效比较 能否达到CHT的治疗效果且不降低患者生存期,是IHT治疗的一个关键问题，也是评价IHT临床治疗效果最重要的因素。国内外开展的一系列IHT与CHT临床随机对照试验研究表明。IHT治疗的临床效果令人满意,早在2012年欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology，EAU)在其指南中已经公布IHT不再是一种试验性治疗手段。

目前国内外已经开展了相关的临床试验以探究IHT对前列腺癌患者生存率以及生活质量的影响，研究得出IHT不降低患者生存率并且可以提高患者生活质量，其中最具代表性的是下述两项大样本、随机对照的临床试验：

JUANITA等[12]开展的一项关于间歇性雄激素阻断治疗放疗后PSA水平升高的局限性前列腺癌的大样本、多中心研究中，将1 386例PSA水平>3 ng/mL且完成明确放疗(初始或姑息)>12个月的局限性前列腺癌作为研究对象，按照随机化原则分为间歇组(n=690)，即LHRHa皮下注射联合非激素类抗雄药物治疗，每8个月为一个治疗周期，当患者出现原发疾病进展、PSA>4 ng/mL或PSA超过先前治疗周期中监测记录值1 ng/mL，随即进入下一轮治疗周期；持续组(n=696)，LHRHa+非激素类抗雄药物治疗或行睾丸切除术。该项研究中位随访6.9(2.8～11.2)年，主要终点是两组患者总生存率(overall survival， OS)的非劣效性研究；次要终点是发展为去势抵抗性疾病时间、患者的生活质量。结果显示间歇组OS中位数为8.8年，持续组为9.1年， 危险比(hazard ratio，HR)=1.02， 95%CI=0.86～1.21，P=0.000 9(HR<1.25)。试验结果支持间歇组OS非劣效性于持续组OS(统计学设定：如果95%CI上限<1.25，则认为IHT组与CHT组相比达到非劣效性)。两组中总共有445例患者发展为去势抵抗型前列腺癌，间歇组202例，持续组243例 (HR=0.8，95%CI=0.67-0.98，P=0.02)。两组患者的生活质量由欧洲癌症生活质量核心问卷研究和治疗组织评估，生活质量评分中，间歇组得分稍高于连续组，但差异不明显。间歇组潮热 (P<0.001)，性欲 (P<0.001)以及尿路症状 (P=0.006)的评分较优于持续组，乏力改善较持续组有改善趋势 (P=0.07)。该项研究结论：间歇组的总生存率非劣效于持续组，间歇组部分生活质量改善优于持续组。

SILVA等[13]报道的一项关于晚期局限性和转移性前列腺癌间歇性雄激素与持续性雄激素阻断的3期随机对照研究中，对1 045例局限晚期或转移性前列腺癌患者行3个月的诱导治疗，即患者先接受2周的醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate，CPA) 200 mg/d肌注，然后每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+CPA200 mg/d肌注；诱导治疗后918例PSA水平<4 ng/mL的患者入选进行试验。按照随机化原则将462例患者纳入IHT组:当PSA<4 ng/mL后进入治疗间歇期，若PSA>20 ng/mL或出现明显的原发疾病症状时重新开始治疗，治疗期给予每日300 mg CPA肌注单一抗雄治疗；456例患者纳入CHT组，每月1次曲普瑞林11.25 mg皮下注射+每日200 mg CPA肌注行最大限度雄激素阻断。该项研究进行了13年，其主要终点是IHT和CHT的OS非劣效性研究。其研究结果为IHT和CHT的OS相似(HR=0.90，95%CI0.76～1.07，P=0.25)。次要终点为患者生活质量，研究报道IHT组患者有更好的性功能。该研究得出结论：IHT可以作为晚期前列腺癌的标准治疗，因为IHT在总生存率上非劣效于CHT，而且在生活质量上要优于CHT，还降低了社会的经济负担。

上述研究均得出了IHT的患者生存率非劣效于CHT，且可以提高患者的生活质量。此外最新的一些关于IHT回顾性研究也证实了这一结论。BRUNGS[14]等通过8项随机控制试验共4668例各阶段进展性前列腺癌患者的IHT进行系统回顾和Meta分析，中位随访时间为29～118个月，该系统分析旨在探究IHT与CHT在各期前列腺癌中的相对优势，其主要结果为:①IHT组和CHT组的总生存率无差别(HR=1.01，95%CI0.93～1.10);②IHT组和CHT组的肿瘤特异性生存率也无明显差异(HR=1.03,95%CI0.88～1.21); ③IHT治疗患者的前列腺癌进展时间较长，但趋势不显著(HR= 0.93，95%CI0.84～1.04)，可能降低去势抵抗发生率;④大部分研究发现，IHT治疗患者的生活质量较高，毒性较小。该分析得出的结论为：IHT在总生存率和肿瘤特异性生存率上非劣效于CHT，至少在肿瘤进展时间上具有非劣效性，因此可以作为前列腺癌患者一种有效地治疗手段。

NIRAULA[15]等统计了9项临床随机对照试验，共5 508例复发型、局限性晚期或转移性前列腺癌患者，对其进行系统回顾研究，结果显示IHT与CHT的总生存率无显著差异(HR=1.02，95%CI0.94～1.11)；肿瘤无进展生存期也无明显差别(HR=0.96 95%CI0.76～1.20)；部分试验显示IHT治疗组具有更好的性功能、体力活动，总体幸福感更高；在平均治疗花费上IHT较CHT节省约48%。该分析认为对于复发型、局限性晚期或转移性前列腺癌患者IHT较CHT更有优势，更具有推荐性。

2.2.2 IHT与去势抵抗的发生 虽然内分泌治疗目前在激素敏感性前列腺癌中占有相当重要的位置，但绝大多数患者在经过2.5～3年的中位时间治疗后会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC)[16]，这也是当前前列腺癌内分泌治疗面临的一大难题。CRPC发生的机制至今还没有达成一致共识，其中最主要的有克隆选择学说[17]和分子水平适应性学说[18]。虽然已有前列腺癌动物实验模型证实IHT可以延迟激素抵抗的发生，但目前国内外还没有关于IHT能否延长激素依赖时间确切的大样本临床研究报道，仅有一些小样本的临床试验研究，DELEVAL等[19]开展的一项临床随机对照试验曾报道了这一研究：68例患者随机分为CHT组(n=33)和IHT组(n=35)，平均随访30.8个月，结果显示，IHT组的3年激素抵抗进展率显著低于CHT组，分别为(7.0±4.8) %和(38．9±11.2)% (P=0.0052)。虽然这一临床研究似乎提示IHT能够延迟激素抵抗的发生，但仍需随机、多中心、大样本的试验进一步证实。

综合国内外动物实验模型及临床研究试验可以得出：IHT与CHT相比，IHT患者的生存率非劣效于CHT，IHT不仅可以提高患者生活质量、降低治疗费用，甚至有可能延长发展为CRPC的时间。

3 IHT临床应用中的若干问题

3.1 IHT的患者选择 至于什么样的患者适合IHT，有报道指出能够维持较多IHT周期的患者大多都是为肿瘤分化较好的Ⅲ期及以内的病患，而较快进展为激素抵抗的患者，则多为分化较差的Ⅳ期患者，故IHT可能更适合于Ⅲ期以内患者[20]。PRAPOTNICH等[21]的研究显示，根治术后复发的患者也更适合进行IHT治疗。YOUSSEF等[22]研究认为生化复发的前列腺癌患者是IHT治疗的合适人选。目前国内最新指南推荐适合IHT的人群为:①局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；②局部晚期患者(T3～T4期)；③转移前列腺癌；④根治术后病理切缘阳性；⑤根治术或局部放疗后复发。满足以上情况的患者，只要对内分泌治疗敏感，内分泌治疗一定时间后PSA 降低能达停药标准者均可采用IHT[23]。

对于已发生转移的前列腺癌患者IHT是否获益目前还存有争议，来自西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group，SWOG) 9346试验结果分析，对于转移性癌症患者，IHT与CHT的总生存率无显著差异，但分层分析得出对于微小转移性疾病，IHT效果略差，对于广泛骨转移的患者总生存率无明显差异，该试验结论认为对于已发生转移的前列腺癌患者，CHT仍然是标准治疗手段[24]。SALONEN等[25]主持的一项多中心性研究中也得出了有明确淋巴结转移和骨转移的前列腺癌患者，以及PSA>100 ng/mL、PSA快速升高(每月升高>5 ng/mL)、伴有严重疼痛等患者IHT不能获益。而在 MOTTET等[26]开展的一项专门研究IHT转移性前列腺癌的随机试验中，得出IHT治疗转移性前列腺癌的生存率及安全性和持续内分泌治疗相比无明显差别。

由于目前大多数随机对照试验都是局限性晚期和转移性前列腺癌的混合研究，专门针对转移性前列腺癌的临床试验相对较少，证据资料还不够充分，介于对已发生转移的前列腺癌患者是否适合IHT还没有定论，建议谨慎选择IHT。

3.2 IHT的治疗方案 IHT的治疗方案目前还没有达成统一标准，在治疗模式上多采用最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade, MAB)，也可用药物去势，即促黄体生成素释放激素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRH-a)。停止治疗的标准各家报道不一，理论上，激素阻断应维持到最大去势所导致的凋亡及肿瘤的退化时，并在肿瘤细胞发展到非激素依赖前停止。国内推荐停药标准为PSA≤0.2 ng/mL后，并CHT 3～6个月；重新开始治疗的标准也存在较大差异，仍未能达成统一标准，不同文献报道的重新开始治疗的标准有[22]：PSA>4 ng/mL后；PSA升至10～20 ng/mL时；PSA升至治疗前水平的1/2；以及在PSA上升到最低值的20%时；MARTIN等[27]提议，对于转移性及治疗前高PSA水平患者，当PSA上升至20 ng/mL时才应重新开始治疗。目前国内的推荐为当PSA>4 ng/mL后开始新一轮内分泌治疗。

临床治疗中IHT治疗模式的应用以及介入时机的选择尚无统一意见，国内外指南均给出了一些建议，但仍缺乏多中心大样本的临床研究结果，随着临床随机试验资料的不断更新，前列腺癌的IHT将会越来越规范化。

3.3 IHT的注意事项 IHT的基础是间歇去势，因而只有可以取得去势效果的药物才能被考虑；在治疗前需有一段诱导期，诱导期至少持续6～9 个月；只有在患者有明确的PSA 反应后才能停止治疗；当有临床进展或PSA 上升超过经验性阈值时重新开始治疗；采取IHT必须严密随访，每3～6个月复查PSA，IHT可能有潜在风险，在治疗的间歇期病灶可能会加快进展，这尚需进一步的研究证实或排除。

4 IHT的应用前景

内分泌治疗在前列腺癌治疗中具有非常重要的地位，但雄激素剥夺引起的一系列副作用尚无法避免，IHT较CHT治疗后副作用更少而受到广泛关注，与此同时如何更大限度地减少IHT期间雄激素剥夺治疗带来的副作用的研究也越来越受到重视，比如在内分泌治疗同时给予加巴喷丁(gabapentin)可以明显减轻患者潮热症状[28]；狄迪诺塞麦(denosumab)是一种RANK配体(RANKL)抑制剂，能较好地缓解骨转移患者骨骼相关症状，并能减少病理性骨折发生率；托瑞米芬(Toremifene)是一种雌激素受体拮抗剂，能有效地减少骨质疏松的发生和代谢紊乱[29]；在治疗间歇期给予艾托考昔(cox-2抑制剂)、沙利度胺(thalidomide)，非那司提(finasteride)可以明显延长间歇期时间[30-31]；另外SCHOLZ等[32]报道在IHT方案间歇期加用5a-还原酶抑制剂如非那雄胺可以延长患者间歇期约一倍的时间；另外还有学者发现，非那雄胺还可以延长IHT方案中患者的PSA倍增时间[33]。随着对一些药物越来越深入的研究以及新药研发的出现，ITH将带给前列腺癌患者更少的治疗副作用和更好的生活质量。

目前还有报道称在间歇内分泌治疗局限性晚期前列癌的同时联合125I粒子植入(经直肠或会阴途径)行内放疗，在减少雄激素剥夺带来的副反应同时还可以提高对局限性前列腺癌的局部控制率和患者的生存率。张国辉等[34]报道了56例局限性前列腺癌患者在采用IHT联合125I粒子植入后2、3、5年PSA无进展生存率分别是96.43%(54/56)、94.64%(53/56)、92.86% (52/56)。

此外，还有国外学者提出在IHT时辅以免疫治疗、基因治疗等治疗方式，可以让前列腺癌患者获得更好的疗效[35]。随着对IHT研究的不断深入，IHT将显示出越来越广阔的应用前景，还将继续为前列腺癌患者带来越来越多的福音。

综上所述， IHT治疗前列腺癌在患者的生存率上非劣效于CHT，可作为常规临床治疗方案，对于已发生转移的前列腺癌患者IHT是否获益目前尚有争议，建议谨慎选择；IHT可能延缓发展为去势抵抗性前列腺癌的时间；IHT较CHT副作用更少，患者可以获得更好的生活质量，并且还能降低患者治疗费用。随着对IHT的不断深入研究和临床资料的收集，IHT的治疗方案将会越来越规范化，相信IHT将为前列腺癌患者带来更多的益处。

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(编辑 王 玮)

2015-02-15

2015-03-20

何卫阳,副教授.E-mail：weiyang361@aliyun.com

黄小龙(1990-),男(汉族),在读硕士,研究方向：泌尿系肿瘤的研究.E-mail：1254938911@qq.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.019