补阳还五汤对急性脑梗死患者预后状况及血清生长分化因子-15的影响

韦冰心，卢昌均，鹿俊磊，赵世亮，王少洲，徐　榛

补阳还五汤对急性脑梗死患者预后状况及血清生长分化因子-15的影响

韦冰心，卢昌均，鹿俊磊，赵世亮，王少洲，徐榛

摘要：目的观察补阳还五汤对急性脑梗死(ACI)患者预后状况及血清生长分化因子-15(GDF-15)的影响。方法将90例急性期脑梗死患者随机分为观察组(45例)和对照组(45例)。对照组采用常规抗血小板聚集、改善循环治疗，观察组在对照组治疗基础上加服补阳还五汤。采用EISA法测定两组患者治疗前后血清GDF-15水平，以治疗前及治疗后1个月、3个月MRS量表评分为指标，比较两种治疗方法的疗效差异。结果两组治疗前血清GDF-15浓度与残疾程度(MRS)量表评分呈正相关(观察组：r=0.419，P=0.004；治疗组r=0.495，P=0.003)；治疗后GDF-15水平同治疗组相比差异有统计学意义 (P<0.05)；观察组治疗后1个月、3个月总有效率分别为80%、84%；对照组分别为57%、62%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论急性脑梗死患者血清GDF-15与疾病严重程度相关，补阳还五汤对急性期脑梗死患者的恢复有疗效，能显著降低血清GDF-15水平，提高急性脑梗死的治疗总有效率及远期疗效。

关键词：急性脑梗死；生长分化因子-15；补阳还五汤；MRS量表评分

作者单位：广西壮族自治区柳州市中医院(广西柳州 545001)

急性脑梗死(ACI)是导致患者死亡的重大疾病之一，早期诊断和及时干预治疗对减轻脑组织损伤、降低急性脑梗死相关死亡的危险性至关重要。血液标志物因其快速、便捷，对急性脑梗死预后的评估价值有望超过现有的其他临床手段。近年国外研究提示，血清生长分化因子-15(GDF-15)作为一种急性脑梗死的生物标志物，能独立预测急性脑梗死的预后[1]。本课题组采用补阳还五汤治疗ACI患者，探讨其作用机制，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料选择2012年1月—2014年7月在我院脑病科住院的气虚血瘀型急性脑梗死患者90例，按随机数字表分为观察组和对照组。观察组45例，男32例，女13例；年龄33岁～79岁(70.66岁±10.24岁)；病程1.5 h～6.0 h(4.36 h±1.37 h)；病灶在左侧大脑27例，右侧大脑18例；基底节区脑梗死34例，其他部位脑梗死11例。对照组45例，男30例，女15例；年龄45岁～72岁(71.08岁±10.31岁)；病程2 h～6 h(4.55 h±1.29 h)；病灶在左侧大脑26例，右侧大脑19例；基底节区脑梗死31例，其他部位脑梗死14例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有病例符合第四届脑血管会议急性缺血性脑梗死诊断标准[2]，为首次发病；在发病6 h内到我院住院；对本研究知情同意；均无合并冠心病及其他系统严重疾病。中医证候分型及积分标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]，主症：半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，感觉减退或消失；次症：面色晄白，气短乏力，自汗出；舌脉：舌质暗淡，舌苔白腻或有齿痕，脉沉细。具备主症2项、次症1项以上，参照舌脉可辨证。

1.2观察指标

1.2.1标本采集入院当天(即发病当天)及治疗1个月后分别采静脉血3 mL，置于普通干燥试管，室温静置1 h后3 000 r/min离心15 min分离血清，-80℃冻存待批量检测。

1.2.2残疾程度(MRS)量表评分发病当天及治疗后1个月、3个月对患者进行MRS量表评分。

1.2.3血清GDF-15检测采用ELISA法检测治疗前后血清GDF-15。试剂购于北京晶美生物工程公司。

1.3治疗方法

1.3.1对照组住院期间按脑卒中内科常规处理，进行对症治疗及支持治疗，监控、调整脑血管病的危险因素。除规定用药外，试验期间不得使用任何影响本病疗效评价的治疗方法(支架植入等)。

1.3.2观察组对照组治疗基础上加服补阳还五汤，按照《医林改错》中补阳还五汤的配伍比例，组方：黄芪120 g，赤芍5 g，当归尾6 g，川芎3 g，桃仁9 g，红花9 g，地龙3 g。委托我院中药制剂室进行加工，并对其pH值、比重、卫生学等进行检测。每日1剂，早晚各1次。疗程为30 d。

1.4疗效标准按照中华神经科学会1995年全国第4届脑血管病会议评分标准[2]，按照MRS量表评分减少程度分为基本治愈、显著进步、进步和无效或恶化4个等级。评分减少(%)=[(入院评分-治疗后1个月或3个月评分)/入院评分]×100%。

2结果

2.1两组治疗前后血清GDF-15含量两组患者入院当天GDF-15水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月后显著降低(P<0.05)，观察组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1　两组患者血清GDF-15水平(±s)

2.2两组治疗前后MRS量表评分两组患者入院当天MRS量表评分无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月后，MRS量表评分均显著降低(P<0.05)，观察组与对照组比较差异有统计学意义；治疗后3个月，观察组MRS量表评分较对照组显著降低。详见表2。

表2　两组患者MRS量表评分(±s)　分

2.3入院当天血清GDF-15水平与MRS量表评分的相关性两组入院当天血清GDF-15水平均与MRS量表评分呈正相关。详见表3。

表3　血清GDF-15水平与MRS量表评分的相关性

2.4两组治疗后1个月临床疗效两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=5.184，P=0.023)。详见表4。

表4　两组治疗后1个月临床疗效

2.5两组治疗后3个月临床疗效两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=5.682，P=0.017)。详见表5。

表5　两组治疗3个月临床疗效

3讨论

王清任认为半身不遂者“元气既虚，气必不能达于血管，血管无气，必停而为瘀”；因虚致瘀，瘀阻脑络为决定中风发生发展的主因，并贯穿于整个发病阶段。中风患者表象是风，病因病机是瘀血，治风先治血，故益气活血为本病的主要治疗原则。补阳还五汤是治疗气虚血瘀型脑梗死的效验良方之一，出自清代名医王清任的《医林改错》，该方标本配伍，以黄芪为君，补益中气，调整血脉，治其本；辅以当归、赤芍、川芎活血祛瘀，治其标。桃仁、红花二者皆入心、肝二经，相须而用，入心则可散血中之滞，入肝则可理血中之壅，是活血通脉化瘀的常用药对。另外，地龙为血肉有情之品，通络效强。诸药合用，脏气得充、血脉得通、气血调和，从而达到益气活血、扶正祛邪、标本同治的目的。

急性脑梗死后患者功能状态对长期生存具有较大影响，改良Rankin 量表为目前较为公认的脑卒中预后预测量表，许多研究报道脑梗死后3个月或6个月的MRS量表评分是患者长期生存重要的预后因素[4-6]。对于MRS量表评分分值高的患者更早的积极干预可能有助于改善预后[7]。

GDF-15是转化生长因子β(TGF-β)超家族成员之一，具有促凋亡、抗肿瘤、保护心脑血管等作用，血清和血浆中的含量无血细胞依赖性，稳定且易于检测[8，9]。主要参与调节器官生长、 分化及组织修复等多种生物学过程，发挥抗炎症反应、抗细胞凋亡和血管内皮保护等作用。在健康成人体内，GDF-15在胎盘和前列腺中高表达，在肾脏和胰腺中可检测到表达，在其他组织和器官中表达量很低或几乎不表达，具有明显的组织特异性。在多种病理状态下血清中表达显著上调[10]。国外研究报道GDF-15能反映ACI严重程度，而且对ACI的转归有提示作用，将有望作为独立的急性缺血性脑卒中的生物学标记物应用于临床[11，12]。

本研究结果亦提示急性脑梗死患者血清GDF-15与疾病严重程度相关，补阳还五汤对急性期脑梗死患者的恢复有着较好的疗效，能显著降低血清GDF-15水平，提高急性脑梗死的治疗总有效率。

参考文献：

[1]Worthmann H，Kempf T，Widera C，et al.Growth differentiation factor 15 plasma levels and outcome after ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2011，32(1)：72-78.

[2]中华神经科学会，中华神经外科学会.脑血管疾病分类(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：376.

[3]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：163-168.

[4]Eriksson M，Norrving B，Terént A，et al.Functional outcome 3 months after stroke predicts long-term survival[J].Cerebrovasc Dis，2008，25(5)： 423-429.

[5]Slot KB，Berge E，Dorman P，et al.Impact of functional status at sixmonths on long term survival in patients with ischaemic stroke：Prospective cohort studies[J].BMJ，2008，336( 7640)： 376-379.

[6]黄如训，郭玉璞.2000年广州全国脑血管病专题研讨会脑卒中的分型分期治疗建议草案[J].中国神经精神疾病杂志，2001，27(1)：73-75.

[7]孙冲，徐迪荣，李碧磊.改良 Rankin 量表在急性大面积脑梗死长期生存的预后价值[J].医学研究杂志，2012，41(12)：179-182.

[8]Ago T，Sadoshima J.GDF-15，a cardioprotective TGF-β super-family protein[J].Cire Res，2006，98(3)：294-297.

[9]Brown DA，Bauskin AR，Fairlie WD，et al.Antibody-based approach to high-volume genotyping for MIC-I polymorphism[J].Biotechniques，2002，33(1)：118-124.

[10]Asne RB，David ABn，Tamara Ker，et al.Role of macrophage inhibitory cytokine-1 in tumorigenesis and diagnosis of cancer[J].Cancer Res，2006，66(10)：4983-4986.

[11]Gröschel K，Schnaudigel S，Edelmann F，et al.Growth-differentiation factor-15 and functional outcome after acute ischemic stroke[J].J Neurol，2012 ，1(10)：1-5.

[12]Schindowski K，von Bohlenund Halbach O，Strelau J.Regulation of GDF-15，a distant TGF-β superfamily member，in a mouse model of cerebral ischemia[J].Cell Tissue Res，2011，343(2)：399-409.

(本文编辑王雅洁)

The Influence of Buyang Huanwu Decoction on Prognosis and Serum Growth Differentiation Factor-15 Levels in Patients with Acute Cerebral Infarction

Wei Bingxin，Lu Changjun，Lu Junlei，Zhao Shiliang，Wang Shaozhou，Xu Zhen

Liuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Liuzhou 545001，Guangxi，China

Corresponding Author:Lu Changjun

Abstract：ObjectiveTo investigate the effects of Buyang Huanwu decoction(BHD)on the prognosis and the levels of serum growth differentiation factor-15(GDF-15) in patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsNinety patients with ACI were randomly divided into two groups：The control group(n=45) treated with routine treatment，and the treatment group(n=45)treated with BHD plus routine treatment.The levels of serum GDF-15 were detected using ELISA pre- and post-treatment.Modified Rankin Scale(MRS)was used to evaluate the severity pre-treatment and after 1 month and 3 months of treatment.ResultsThe levels of serum GDF-15 were positively correlated with MRS scores post-treatment (treatment group: r=0.419，P=0.004；control group: r=0.495，P=0.003).There was a statistically significant difference in serum GDF-15 levels between two groups post-treatment (P<0.05).The total clinical effective rate were 80% and 84% in treatment group，which was significantly higher than that in control group after 1 month and 3 months of treatment(57% and 62%，P<0.05).Conclusion The serum GDF-15 level is correlated with the severity of ACI in patients with ACI.BHD can decrease the serum GDF-15 level and improve the prognosis in patients with ACI.

Key words：acute cerebral infarction； growth differentiation factor-15； Buyang Huanwu decoction； Modified Rankin Scale scores

收稿日期：(2015-01-12)

通讯作者：卢昌均，E-mail：lchj477@tom.com

中图分类号：R743R289

文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.005

文章编号：1672-1349(2015)13-1486-03

基金项目：广西中医药管理局中医药科技专项课题(No.GZPT1255)；广西科技攻关课题(No.桂科攻1355005-4-5)；柳州市应用技术研究与开发计划项目(No.2013F010401)