甲状腺功能减退症与脑梗死的研究进展

谷芙蓉 陈荣杰

天津市环湖医院 300060

甲状腺功能减退症是常见的内分泌代谢疾病，是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一种临床综合征。成年型甲减包括明显甲减与亚临床甲减，甲减定义为血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）降低，促甲状腺素（TSH）升高，亚临床甲减定义为仅有TSH升高，而FT3、FT4在正常范围。已公认甲减是冠脉疾病的危险因素，甲减患者冠状动脉粥样硬化是年龄和性别匹配对照组的2倍，且足量甲状腺素替代治疗可以延缓动脉硬化进展［1］。近年来关于甲减与卒中尤其是缺血性卒中的研究逐渐开展，本文拟就甲减、亚临床甲减与脑梗死的研究进展作一综述。

1 甲减与动脉粥样硬化及脑梗死

1.1 甲减与高血压 高血压是动脉粥样硬化的传统危险因素，甲减引起血压尤其是舒张压升高［1］，甲减者高血压发病率是甲功正常者3倍；甲功正常、血压正常者在甲状腺切除引起甲减后舒张压升高［2］。T3对血管平滑肌有直接扩张作用，甲减引起可逆性血压升高的潜在机制是外周血管阻力和动脉紧张度的增高。

1.2 甲减与高脂血症 甲减患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）及载脂蛋白B升高［3］，高密度脂蛋白（HDL）水平下降，加速了动脉粥样硬化。

1.3 甲减与内皮功能障碍 内皮功能障碍发生在动脉粥样硬化早期，是动脉粥样硬化的起始事件。甲减患者内皮功能障碍的原因可能是一氧化氮合酶（NO）有效度的下降［4］，在甲状腺激素治疗后内皮功能得到改善［4，5］，但内皮功能障碍是由甲状腺素缺乏直接造成，还是由于高脂血症、高血压的非直接影响造成尚存争议。

1.4 甲减与同型半胱氨酸（hcy）高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的独立危险因素。甲减患者血hcy水平升高［6］，而甲状腺激素替代治疗后hcy水平下降［6］。基因、维生素 B6、B12及叶酸代谢、肾功能、吸烟等影响hcy水平，甲状腺激素调控影响hcy代谢的基因表达，引起hcy水平改变，而甲减患者同时存在的叶酸水平及肾功能改变也影响hcy水平。

1.5 甲减与超敏C反应蛋白（CRP）CRP是急性时相反应性蛋白，在急慢性炎症时反应性升高。CRP不仅是动脉粥样硬化的生物标记物，且可以加速血管损伤的形成。甲减和亚临床甲减时CRP升高［6］，但甲状腺素替代治疗后CRP水平无改变。甲状腺激素对CRP调节的分子机制不明，但可能是因为高血压和血脂升高的继发影响。

如上所述，甲减增加高血压、高脂血症、内皮功能障碍、高同型半胱氨酸血症、CRP升高等动脉粥样硬化危险因素的发生，进而加速动脉粥样硬化，增加动脉粥样硬化性脑梗死的发生。甲减患者颈动脉内—中膜厚度明显增加［7］，而超声测得的颈动脉内—中膜增厚提示动脉粥样硬化早期改变。Uygar Utku等［8］发现甲减组MCA流速增快，可能是由于轻度弥散性亚临床动脉粥样硬化，或是继发于系统性高血压的血管收缩，甲状腺激素替代治疗后动脉流速恢复正常。2014年，一项包含了34 907名试验组和149 632名对照组的大型队列研究发现，自身免疫性甲状腺炎（在碘缺乏地区，非医源性甲减90%由自身免疫性甲状腺炎造成，甲减与自身免疫性甲状腺炎经常可互相替代使用）卒中风险增高10%～14%［9］，并指出甲状腺激素缺乏本身是卒中危险因素，提示应尽早对甲减进行筛查和治疗。

2 亚临床甲状腺功能减退症与脑梗死

随着TSH放免测定技术的不断改进，对亚临床甲状腺功能减退症（简称亚临床甲减，SCH）的诊断率越来越高。SCH成年人发病率为4%～20%，发病率变化范围大与年龄、性别、种族、膳食中碘摄入等有关，白种人发病率高于黑人［10］，碘补充可能增加发病率。60%～80%SCH是由桥本甲状腺炎引起［10］。

2.1 SCH与动脉粥样硬化 SCH可以引起高血压、高胆固醇血症、内皮功能障碍、胰岛素抵抗，但与hcy、CRP、纤维蛋白原、载脂蛋白等非传统性心血管危险因素之间并无显著相关性［10］。Uygar Utku等［8］研究发现SCH组MCA流速增快，甲状腺激素替代治疗后动脉流速恢复正常。Liu［11］等发现SCH患者舒张压升高。Velkoska等［12］发现SCH组颈动脉内—中膜厚度、甘油三酯、胆固醇／HDL比值均显著增加，指出SCH与颈动脉内—中膜厚度及颈动脉斑块出现有关，是独立于传统危险因素之外的动脉粥样硬化危险因素［12］。同时指出低FT4即使在正常范围内，也是动脉粥样硬化的危险因素。Seul等［13］也发现在甲功正常的脑梗死患者中，甲状腺激素水平较低者颈动脉狭窄风险增加。Ismail等［14］发现SCH患者存在血流介导的舒张功能降低，提示SCH引起内皮功能障碍。SCH可能通过如下途径引起动脉粥样硬化形成：（1）SCH与引起动脉粥样硬化的危险因素如胆固醇升高、凝血参数水平升高、高血压有关；（2）甲状腺激素受体被确定位于人类血管平滑肌细胞，甲状腺激素对血管有直接舒张作用，甲状腺激素缺乏可能引起动脉粥样硬化；（3）甲状腺自身免疫性慢性炎症引起内皮功能障碍，造成血管损害；（4）血流速度较慢可能也参与此过程。部分研究发现在左旋甲状腺素治疗后颈动脉内—中膜厚度降低，提示为了预防或至少延缓动脉粥样硬化过程，SCH 者应进行甲状腺激素替代治疗［15，16］。

2.2 SCH与脑梗死的预后 尽管SCH加速动脉粥样硬化进而增加了脑梗死的发生，但发生脑梗死后SCH患者预后可能较好。Akhoundi等［17］比较了首次发作的脑梗死患者1个月和3个月时的功能恢复情况，发现SCH组预后较好，死亡率相对低；同时发现入院时SCH组功能缺损相对较轻，但差异无显著性。Baek等［18］发现了类似结果。分析SCH组预后较好可能的机制有：（1）缺血耐受或缺血预适应，即未致死的缺血可以使受影响组织对再次发生的、更为严重的缺血产生抵抗能力。SCH可能增加了脑血管动脉硬化，影响了脑组织的供血供氧，可能启动了缺血预适应及内源性神经保护机制；同时动脉粥样硬化可能诱导了代偿的血管生成；（2）甲减患者对肾上腺素刺激的敏感性降低，SCH组应激反应降低；（3）低代谢：甲减者基础代谢率降低，而低代谢对缺血事件后受损的脑组织有保护作用。Frank等［19］发现SCH可能与缺血性卒中预后较好有关，但差异无显著性。Lee等［20］发现甲减在短暂性脑缺血发作后，不保护但延迟海马区神经元的死亡。

3 低T3综合征

低T3综合征，即正常甲状腺病态综合征（Euthyroid sick syndrome，ESS），也称非甲状腺疾病综合征（Nonthyroidal illness syndrome，NTIS），是指患有非甲状腺疾病的患者出现甲状腺功能指标的异常，表现为血清中总T3及T3游离浓度降低，总T4及游离T4浓度正常或下降，而TSH处于正常范围。Alevizaki等［21］报道了低T3水平是急性脑卒中预后较差的危险因素，李小元等［22］也发现了同样结果。考虑可能的机制有：（1）负责外周T4转化为T3的蛋白酶活性受到抑制，导致外周甲状腺素变化；（2）促炎症细胞因子作用参与，如严重感染产生白细胞介素IL－2、IL－6、肿瘤坏死因子等一系列细胞因子抑制TT4脱碘为TT3；（3）甲状腺素被扰乱后分布可能发生改变或结合蛋白酶含量下降；（4）在严重疾病中糖皮质激素过度释放使下丘脑—垂体—甲状腺轴活动有抑制，垂体对外周血的反应能力下降，同时T4转变为T3的能力下降。这也是NTIS患者血浆中TSH浓度处于正常的原因，这一点明显区别于甲状腺功能减退症。目前多数学者认为低T3是严重疾病时机体的一种保护性反应，不宜使用甲状腺激素治疗，在基础疾病治疗恢复以后，甲状腺激素水平可以逐渐恢复正常。

综上所述，甲减及亚临床甲减均加速动脉粥样硬化，进而增加脑梗死发生，考虑到甲减患者高发病率及脑梗死的致残、致死率，虽然甲减对脑梗死预后似有保护作用，仍应积极筛查和治疗甲减，以延缓动脉粥样硬化，减少脑梗死的发生。低T3综合征是严重疾病时机体的保护性反应，可作为预后较差的预测指标之一，不宜使用甲状腺激素替代治疗。

［1］Squizzato A，Gerdes VE，Brandjes DP，et al.Thyroid Diseases and Cerebrovascular Diseases〔J〕.Stroke，2005，36（10）：2302－2310.

［2］Fommei E，Iervasi G.The role of thyroid hormone in blood pressure homeostasis：eridence from short－term hypothyroidism in humans 〔J〕.J Clin Endocrinoc Metab，2002，87（5）：1996－2000.

［3］Toshihiro Ichiki.Thyroid hormone and atherosclerosis〔J〕.Vascul Pharmacology，2010，52（3－4）：151－156.

［4］Taddei S，Caraccio N，Virdis A，et al.Impaired endothelium－dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism：beneficial effect of levothyroxine therapy〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（8）：3731－3737.

［5］Papaioannou GI，Lagasse M，Mather JF，et al.Treating hypothyroidism improves endothelial function〔J〕.Metabolism，2004，53（3）：278－279.

［6］Christ－Crain M，Meier C，Guglielmetti M，et al.Elevated C－reactive protein and homocysteine values：cardiovascular risk factors in hypothyroidism？A cross－sectional and a doubleblind，placebo－controlled trial〔J〕.Atherosclerosis，2003，166（2）：379－386.

［7］Nagasaki T，Inaba M，Henmi Y，et al.Decrease in carotid intima－media thickness in hypothyroid patients after normalization of thyroid function〔J〕.Clinical Endocrinology，2003，59（5）：607.

［8］Utku U，Gokce M，Ozkaya M.Changes in cerebral blood flow velocity in patients with hypothyroidism〔J〕.European Journal of Endocrinology，2011，165（3）：465－468.

［9］Karch A，Thomas SL.Autoimmune thyroiditis as a risk factor for stroke：a historical cohort study〔J〕.Neurology，2014，82（18）：1643－1652.

［10］Cooper DS，Biondi B.Subclinical thyroid disease〔J〕.Lancet，2012，279（9821）：1142－1154.

［11］Liu D，Jiang F，Shan Z，et al.A cross－sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure〔J〕.J Hum Hypertension，2010，24（2）：134－138.

［12］Velkoska NV，Bosevski M，Dimitrovski C，et al.Subclinical hypothyroidism and risk to carotid atherosclerosis〔J〕.Arq Bras Endocrinol Metab，2011，55（7）：475－480.

［13］Seul KJ，Jin YS，Hae SN，et al.Thyroid function and internal carotid artery stenosis in ischemic stroke〔J〕.Endocrine Journal，2010，57（8）：711－718.

［14］Ismail DK，Halil T，Semin F，et al.Noninvasive indicators of atherosclerosis in subclinical hypothyroidism〔J〕.Indian Journal of Endocrinology and etabolism，2013，17（2）：271－275.

［15］Nagasaki T，Inaba M，Yamada S，et al.Decrease of brachial－ankle pulse wave velocity in female subclinical hypothyroid patients during normalization of thyroid function：a double－blind，placebo－controlled study〔J〕.Eur J Endocrin，2009，160（3）：409－415.

［16］Kebapcilar L，Comlekci A，Tuncel P，et al.Effect of levothyroxine replacement therapy on paraoxonase－1and carotid intima－media thickness in subclinical hypothyroidism〔J〕.Med Sci Monit，2010，16（1）：CR41－47.

［17］Akhoundi FH，Ghorbani A，Soltani A，et al.Favorable functional outcomes in acute ischemic stroke patients with subclinical hypothyroidism〔J〕.Neurology，2011，77（4）：349.

［18］Baek JH，Chung PW，Kim YB，et al.Favorable influence of subclinical hypothyroidism on the functional outcomes in stroke patients〔J〕.Endocr J，2010，57（1）：23－29.

［19］Frank AW，Vera Z，Andreas G，et al.Subclinical Hyperthyroidism Is a Risk Factor for Poor Functional Outcome After Ischemic Stroke〔J〕.Stroke，2013，44（5）：1446－1448.

［20］Lee CH，Yoo KY，Hwang IK，et al.Hypothyroid State Does Not Protect but Delays Neuronal Death in the Hippocampal CA1Region Following Transient Cerebral Ischemia：Focus on Oxidative Stress and Gliosis〔J〕.Journal of Neuroscience Research，2010，88（12）：2661－2668.

［21］Alevizaki M，Synetou M，Xyuos K，et al.Low triiodothyronine：a strong predictor of outcome in acute stroke patients〔J〕.Eur J Clin Invest，2007，37（8）：651－657.

［22］李小元，徐仿成，陈先文.甲状腺素对急性脑梗死患者病情严重程度及预后的影响〔J〕.卒中与神经疾病，2011，18（6）：353.