糖化白蛋白的临床应用与展望

包玉倩

上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科/上海市糖尿病临床医学中心

糖化白蛋白的临床应用与展望

包玉倩

上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科/上海市糖尿病临床医学中心

糖化白蛋白（GA）是反映机体近2～3周内平均血糖水平的指标，因其不受血清蛋白量、抗凝剂、非特异性还原物质等的影响，成为评价糖尿病患者短期糖代谢控制状况的有效指标。《中国血糖监测临床应用指南》已将GA列为血糖控制监测的有效方法之一［1］。但是部分专业人员对GA的临床应用及意义认识仍不充分，比如GA在哪些方面更具有应用优势？GA对于预测糖尿病慢性并发症是否有价值？筛查或诊断糖尿病时GA的理想切点究竟是多少？本文就上述问题逐一介绍。

糖化白蛋白替代果糖胺

糖化血清蛋白（GSP）是糖化白蛋白的“前身”，因其结构与果糖胺（FA）类似，故将GSP测定称为果糖胺测定。GSP由血浆葡萄糖的羰基与血液中血浆蛋白（血浆蛋白中约70%为白蛋白）分子末端的自由氨基发生非酶促糖基化反应，产生不稳定且可逆的醛亚胺，经过分子结构重排反应，形成高分子酮胺物质，所形成的量与血糖浓度有关［1］。由于白蛋白在血液中浓度比较稳定，半衰期达17～19天，故GSP测定可反映机体近2～3周内的平均血糖浓度。

糖化白蛋白是以GSP测定为基础的定量检测。在通过计算血清白蛋白及糖化白蛋白的百分比后得出GA水平［2］。与GSP测定相比，GA的检测不受血中蛋白量变化的影响。由于低蛋白血症及白蛋白转化异常等情况极易干扰GSP的测定，因此针对肝硬化、肾病综合征、异常蛋白血症及急性时相反应等患者而言，GA的测定结果通常比GSP更为可靠［3］。再者，血清中的非特异性还原物质也可发生非酶促反应，同时不同蛋白组分的非酶糖化反应率不一，影响GSP测定的特异性，而GA可以不受非特异性还原物质的影响。

糖化白蛋白的应用优势

长久以来糖化血红蛋白（HbA1c）被视为评价糖尿病患者长期血糖控制状况的金标准［4］。而糖化白蛋白作为反映短期糖代谢状况的指标，在近期总体血糖水平的评估、初诊糖尿病患者的降糖疗效评价等方面较HbA1c更有优势。

反映短期血糖水平

HbA1c通常代表近2～3个月的平均血糖状况，因此不适用于糖尿病治疗方案调整后短期疗效的评判。由于白蛋白与血糖的结合速度比血红蛋白更快，所以GA对于短期内血糖变化较HbA1c敏感。周健等研究发现，在新诊断2型糖尿病患者血糖控制不佳期间，采用为期两周的胰岛素强化方案进行初始治疗后，HbA1c及GA的平均变化率分别为0.9%、10.6%，GA的变化率是HbA1c的10倍之多［5］。由此可见，短期内血糖变化较大时，监测GA的价值优于HbA1c。相比HbA1c，GA更适用于短期住院治疗、新诊断糖尿病患者，尤其适合作为评价降糖方案调整后的短期疗效的指标。

鉴别隐匿性糖尿病

非糖尿病个体在急性应激情况下会产生短暂的高血糖情况，有时难以跟隐匿性糖尿病区分。有研究对2058例骨折创伤人群进行调查，发现采用GA检测有助于区分暂时性或持续性的高血糖状态，可鉴别隐匿性糖尿病和应激性高血糖［6］。

适用于妊娠期糖尿病

针对妊娠期糖尿病患者，GA较HbA1c更为理想。由于怀孕期间饮食量及结构变化较大，易导致血糖波动，同时孕晚期易产生缺铁性贫血，故HbA1c无法精确反映总体血糖水平。相对而言，GA不受铁蛋白代谢的干扰且对短期内血糖的变化比较敏感，更适合用于妊娠期糖尿病患者。

GA与HbA1c的换算

日本学者的研究提示，在2型糖尿病患者中HbA1c为6.5%时对应的GA值为19.5%［7］。马晓静等对新诊断2型糖尿病人群的资料进行分析后发现，HbAlc为6.5%时所对应的GA值为19.6%，在包含正常糖耐量、糖调节受损及新诊断2型糖尿病人群中发现HbAlc为6.5%所对应的GA值为18.5%。GA测定值大约是HbAlc的3倍。进一步分析见到HbAlc每增加l%，GA约增加2.87%［8］。

糖化白蛋白与动脉粥样硬化

在横断面人群研究中见到，GA与颈动脉内膜中层厚度（C-IMT）、冠状动脉粥样硬化性心脏病及病变程度相关。马晓静等通过对640例无心血管疾病史及颈动脉斑块的糖调节受损人群进行研究，发现HbA1c及GA水平均可反映亚临床动脉粥样硬化指标—颈动脉内膜厚度的发生风险。而在行冠脉造影检查的心血管高危患者中，GA与冠心病及其病变程度均呈独立相关，且其对冠心病的识别价值要优于HbA1c［9］。沈卫峰等研究发现GA≥19%是2型糖尿病患者发生冠心病的独立危险因素，GA≥21%就可提示冠状动脉3支病变［10-11］。GA是糖尿病患者体内主要的早期糖基化产物，通过诱导血管壁的氧化应激、损伤内皮细胞功能、干扰胆固醇代谢、抑制高密度脂蛋白的抗炎作用、加速血管平滑肌细胞的增殖和迁移等病理过程，从而促使动脉粥样硬化和糖尿病大血管并发症的发生与发展。

糖化白蛋白与糖尿病微血管病变

GA与糖尿病视网膜病变

目前相关的研究资料较少。通过横断面人群研究，李青等发现GA＞17%者较GA≤17%者的糖尿病视网膜病变的检出率高出10%［12］。潘洁敏等对359例2型糖尿病患者进行两次眼底摄片，首次摄片时间与再次摄片时间相隔5年，该前瞻性研究的结果显示除HbA1c外，GA也可作为预测糖尿病视网膜病变的有效指标，其预测病变进展的切点为21.85%［13］。GA既可直接损害视神经，也可经过炎性反应介质，进一步诱导小神经胶质细胞高表达巨噬细胞集落刺激因子受体，引起视网膜的炎性反应［14］。此外，GA被血管内皮细胞吞噬后沉积于血管壁，激发了血管炎性病变，促进糖尿病视网膜病变的发生及发展。

GA与糖尿病肾脏病变

有研究对157例1型糖尿病患者进行为期平均2.8年的随访，每3～6月测定一次HbA1c及GA水平，结果见到糖尿病肾病进展组中的平均GA水平明显高于未进展组（29.3% 比 24.0%），GA是糖尿病肾脏病变进展的独立影响因素，其预测价值要高于HbA1c［15］。另有来自444例终末期糖尿病肾病患者的研究显示，经过平均2.25年的随访，GA相较HbA1c和随机血糖，对患者的死亡风险与住院率具有更高的预测价值［16］。持续高水平的GA作为引发糖尿病肾病的重要因素之一，可刺激肾小球系膜细胞、内皮细胞高表达转化生长因子原β1、细胞外基质蛋白等，进而破坏肾小球滤过膜的完整性。此外，GA还可激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，从而参与介导氧化应激损伤。对持续高血糖状态下的小鼠使用抑制GA生成的药物，可减少其肾脏型胶原的分泌，降低蛋白尿并减缓肾小球硬化［17］。因此，降低GA水平甚至可能成为未来治疗糖尿病肾病的新思路。

糖化白蛋白在糖尿病筛查与诊断中的应用

GA对于近期血糖监测、评价短期降糖疗效等方面有重要临床价值，在筛查与诊断糖尿病方面的作用也有报道。

筛查糖尿病

相较于HbA1c，GA同样适用于糖尿病的筛查，已在国内引发不少学者的研究兴趣。Ma等的横断面研究发现，来自上海的1971例具有糖尿病高危背景的门诊患者中，GA≥17.1%可筛查出大部分未经诊断的糖尿病患者［18］。另有来自北京地区的研究显示，GA的正常值上限为16.87%，与上述研究的筛查切点相近。当然，GA是否能作为糖尿病的筛查指标仍有待进一步大样本、前瞻性流行病学研究。

诊断糖尿病

日本学者对1575例既往无糖尿病史的社区人群进行研究，资料分析GA≥15.5%可作为普通人群预测早期糖尿病的理想指标，其所对应的空腹血糖是6.0 mmol/L，该研究认为GA可作为目前糖尿病诊断的有效补充［19］。国内学者对509例糖尿病高危人群的调查资料分析，结果显示GA诊断糖尿病的最佳切点为17.45%，其灵敏度和特异度分别达70.1%与91.6%。

简言之，GA作为血糖管理中的重要监测指标，尤其在评价短期糖代谢控制状况、鉴别应激性高血糖等方面的价值毋庸置疑。除此之外，GA能否作为糖尿病慢性并发症的预测指标亦是近年国内外的关注热点。虽然GA与血糖浓度和高血糖持续时间呈正相关，并可通过诸多途径导致糖尿病慢性并发症的发生和发展，但是由于GA在临床的应用时间不长，未来尚需进行更多相关的大规模临床研究，以进一步评判GA在糖尿病筛查、诊断及预测慢性并发症等方面的作用，为GA在临床上的合理应用提供充分的循证医学证据。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.12.009