伊布利特与胺碘酮联合应用对心房颤动复律治疗的研究进展

苗状状(综述)，梁兆光(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)



伊布利特与胺碘酮联合应用对心房颤动复律治疗的研究进展

苗状状△(综述)，梁兆光※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，哈尔滨 150001)

摘要：心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一，其治疗方法包括节律控制和室率控制。节律控制是房颤终极理想的选择，其可减少临床症状，提高运动耐量以及生活质量。抗心律失常药物为节律控制的一线用药，目前可用的及常用的药物存在局限性，原因是其恢复以及维持窦性心律方面不确切的疗效及相关不良反应。伊布利特与胺碘酮是临床上常用的房颤复律药物，在房颤复律治疗中各有利弊，但两者联用鲜有报道。该文将对两者联用的临床相关研究予以概述，同时结合两种药物的特点为房颤的药物复律方法提供新的思路。

关键词：心房颤动；伊布利特；胺碘酮；抗心律失常药物

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常，发病率随着年龄进行性增高；可引起心悸、头晕、气短以及胸痛等症状，同时与心血管疾病的发病率及病死率密切相关，主要是以脑梗死为主要表现的脑动脉栓塞以及心力衰竭；房颤的治疗主要有两种办法，即正确抗凝基础上的节律控制策略(转复房颤为窦性心律并维持窦性心律)和室率控制策略(患者仍然为房颤但使心室率得以控制)[1]。尽管一些大型的随机临床试验并没有证实节律控制更具有优越性，但恢复以及维持窦性心律是理想的选择[2]。抗心律失常药物为节律控制的一线用药，目前常用药物受到限制，主要因为其不确切的疗效及相关不良反应[3]。伊布利特与胺碘酮是临床上常用的房颤复律药物，现就两者联用的临床相关研究予以综述。

1既往抗心律失常药物的应用现状

事实上，对于近期发生的房颤，常用的抗心律失常药物中，奎尼丁是一种有效的转复及维持窦性心律的药物，但目前在临床上应用受限，主要是受到其安全性的影响[4]。静脉注射普罗帕酮在60 min内的转复率仅为23%～28%，平均转复时间都在2 h以上[5]。静脉注射氟卡尼在90 min内的转复率为56%[6]。然而，由于其致心律失常作用，ⅠC类抗心律失常药物的应用在结构性心脏病的房颤患者中受到限制[5-6]。Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特具有起效迅速的特点，与其他抗心律失常药物相比，其转复率为75%～80%，甚至对于大于30 d的持续性房颤，转复率仍可达到48%，但能引起致命的尖端扭转型室性心动过速(室速)[7]。胺碘酮与其他传统的抗心律失常药物相比，在转复近期发生的房颤中并没有明显的优势，但在一些合并有左心室功能下降的结构性心脏病患者中，胺碘酮是相对安全的转复药物[8]。新型抗心律失常药物维那卡兰对近期发生的房颤治疗效果良好，同时很少产生致室性心律失常的作用，但目前仍未能得以广泛应用[9]。

2伊布利特与胺碘酮联合应用的临床相关研究

Glatter等[10]曾做过一个临床研究，以评估对长期口服胺碘酮的患者静脉注射伊布利特转复房颤及心房扑动(房扑)时的有效性及安全性；该临床研究共纳入70例患者(房颤患者57例、房扑患者13例)，其中55例患者(79%)有结构性心脏病，心律失常的持续时间为(196±508) d，左心室射血分数为(50±11)%，均长期口服胺碘酮(153±259) d治疗；在给予伊布利特2 mg静脉注射治疗后，22例房颤患者(39%)以及7例房扑患者(54%)在注射后30 min内转复为窦性心律，而未转复的患者中，有39例接受了电复律治疗，其中35例成功转复为窦性心律；该研究中发生了1例(1.4%)非持续的尖端扭转型室速，比单用伊布利特时尖端扭转型室速的发生率(6%～8%)明显降低；与既往伊布利特转复房颤的临床研究相比，此次研究纳入的患者心律失常持续的时间长，83%的患者持续时间≥7 d，此外有结构性心脏病者占有较大比例，在一定程度上降低了转复率；同时，在转复过程中没有因为QTc延长，发生心动过缓以及其他潜在的致心律失常事件而终止注射伊布利特。随后，Fragakis等[11]进行了类似的临床研究,该研究对46例应用胺碘酮后的房颤、房扑患者进行了静脉注射伊布利特；其中心律失常持续时间为(68±101) d，有31例长期口服胺碘酮，15例于转复前24 h静脉注射了1.2 g胺碘酮；在静脉应用伊布利特后，62%的患者转复为窦性心律，同时只有1例室速发生。另一项临床研究是由Hennersdorf等[12]在重症监护室开展的，重症监护室中的患者发生房颤及房扑并伴有快心室率时，转复为窦性心律往往是急迫的，因此更需要转复效果好、起效快的抗心律失常药物；该研究纳入26例急性房颤或房扑患者(其中房颤7例、房扑19例)，心律失常平均持续时间为5.1 h；在静脉注射150 mg胺碘酮2 h后，心律失常仍未终止，又继续接受了静脉注射伊布利特，共有21例患者转复为窦性心律，转复率为81%，平均转复时间为7 min，其中16例患者于注射1 mg伊布利特后转复，5例患者接受了2 mg注射后转复；在19例房扑患者中，16例患者转复成功，7例房颤患者中，5例转复成功；还有5例未转复成功的患者接受电复律后也恢复为窦性心律；整个研究中发生3例尖端扭转型室速，均能自行终止；研究证实在应用胺碘酮治疗失败的房颤及房扑患者中，应用伊布利特起到了高效、快速抗心律失常的作用。还有一项由Dilaveris等[13]发起的研究，共纳入85例房颤或房扑持续时间<48 h的患者(其中房颤75例、房扑10例)，在接受伊布利特静脉注射4 h内，有58例患者转复为窦性心律，其中房扑患者全部转复，转复的患者中有32例在静脉应用伊布利特1 mg后转复，26例应用2 mg后转复；在4 h后未转复的27例患者中，给予胺碘酮静脉注射治疗，以6 mg/kg负荷量于1 h静脉注射后，在24 h内，给予胺碘酮1200 mg静脉滴注，在静脉滴注胺碘酮的24 h内，有24例患者恢复为窦性心律；在此研究中，总计82例(96%)患者转复为窦性心律，同时没有其他心律失常发生。此后，Sideris等[14]进行了一次伊布利特转复房颤失败后应用胺碘酮转复的临床研究，在接受伊布利特治疗失败的51例阵发性房颤患者中，在经过静脉注射胺碘酮后，42例恢复了窦性心律，而且无不良反应发生。上述研究中均直接或间接联合伊布利特及胺碘酮对房颤和房扑进行了转复，同时一定程度上认可了两种药物联合应用时的有效性及安全性，为目前房颤的药物复律治疗方面提供了新的线索，同时为两者联用的进一步临床研究提供了实践依据。

3伊布利特与胺碘酮的作用特点

伊布利特对离子通道的影响主要通过抑制动作电位3相钾离子电流，促进平台期缓慢内向钠电流，促进平台期内向钙电流[7]。而胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用，包括轻度阻断去极化时的钠通道、阻断复极时钾离子通道及钙离子通道发挥作用；此外，还具有非竞争性阻断α和β受体，扩张冠状动脉，增加其血流量，减少心肌耗氧、扩张外周动脉、降低外周阻力等作用[15]。伊布利特与胺碘酮通过对离子通道的作用，延长了动作电位时程，延长了心房的有效不应期，增加了房颤波长，进一步通过增加心房内折返环的大小，减少折返环的数目，以此破坏房颤的维持机制达到终止房颤的目的[16]。在一定程度上两者可能存在相互促进的作用。近期的一个关于伊布利特与胺碘酮转复房颤、房扑效果的荟萃分析显示，伊布利特转复房颤及房扑的有效率高于胺碘酮，转复时间明显缩短，但心血管事件的不良反应发生率更高[17]。在静脉推注伊布利特转复房颤、房扑过程中,发生最多且最值得注意的不良事件为多形性室速,其中包括尖端扭转型室速的发生；绝大多数发生在静脉给药40 min之内，可能主要与其引起早期后除极和显著延长心室复极有关[18]。胺碘酮显著延长心室的动作电位时程，使QT间期延长，然而长期应用胺碘酮时尖端扭转型室速的发生率<1%，其原因可能是多因素的[19]。首先，胺碘酮阻滞动作电位平台期慢向钙离子内流，抑制钙离子依赖的早期后除极；其次，胺碘酮虽然延长QT间期，但其对左、右心室的动作电位时程是呈均一性增加的，减弱了左、右心室的复极离散度，与大多数Ⅲ类抗心律失常药物延长中层心肌细胞的动作电位时程和增加透壁的复极离散度相比有所不同，其对中层心肌动作电位的时程延长不明显，因此不增加透壁的复极离散度；再次，胺碘酮发挥β肾上腺素阻滞作用，一定程度上也抑制了触发活动；最后，胺碘酮多重的作用机制决定了其除用于房颤的治疗外，还可用于其他心律失常的治疗，尤其对各种室性心律失常可发挥良好的治疗作用[15]。因此，当伊布利特与胺碘酮联合应用时，一定程度上可能会降低伊布利特的不良反应发生率。伊布利特是一种有效、快速的房颤复律药物，但转复为窦性心律后，不能用于窦性心律的维持，而胺碘酮是维持窦性心律最有效的药物，其1年的窦性心律维持率可达65%～70%[20]。在两者联合应用转复房性心律失常的同时还能更好地维持转复效果，降低房颤的复发率。因此，在伊布利特快速转复房性心律失常后，及时给予胺碘酮治疗也是必要的。

4小结

无论是理论还是曾经进行过的临床实践，都在一定程度上认可了伊布利特和胺碘酮两种药物联合应用的可行性，但具体怎样联用才能有更大的获益，才能更加安全，目前还没有明确的策略。由于目前单一的抗心律失常药物应用具有局限性，因此可考虑将两种优势互补的药物联合应用，互相取长补短，发挥更好的效果。以伊布利特与胺碘酮为例，可根据其药物作用特点，从用药剂量及用药时间上设计出更好的用药方案，再进一步进行临床研究，以期为房颤药物复律提供新的实践依据。

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Clinical Implications of the Combination Therapy of Ibutilide and Amiodarone for Cardioversion of Atrial Fibrillation

MIAOZhuang-zhuang，LIANGZhao-guang.

(DepartmentofCardiovascularMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001，China)

Abstract：Atrial fibrillation is one of the most common kinds of arrhythmia,the treatments include rhythm control and rate control.Rhythm control is the most optimal choice because it can reduce clinical symptoms,improve exercise tolerance and quality of life.Antiarrhythmic drugs are considered as the first-line agents for rhythm control,although currently available and commonly used antiarrhythmic drugs are limited due to their incomplete efficacy in recovering and maintaining sinus rhythm and side effects.Ibutilide and amiodarone are commonly used clinical drugs for cardioversion of atrial fibrillation,with advantages and disadvantages,although the combined application of the two is rarely reported.Here is to make a review of relevant researches on clinically combined application of the two drugs,and propose a new prospect for the cardioversion method of atrial fibrillation basing on the characteristics of the two drugs.

Key words：Atrial fibrillation; Ibutilide; Amiodarone; Anti-arrhythmia agents

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-09-11编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.033

中图分类号：R541.75

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1430-03