不合并肺动脉高压的慢性阻塞性肺疾病患者血浆脑钠肽水平的研究进展

杨玲玲(综述)，霍建民(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科，哈尔滨 150001)



临床医学

不合并肺动脉高压的慢性阻塞性肺疾病患者血浆脑钠肽水平的研究进展

杨玲玲△(综述)，霍建民※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科，哈尔滨 150001)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)高患病率、高病死率,给社会经济造成沉重负担。COPD急性加重是目前患者住院治疗的主要原因,直接影响发病率和病死率。急性加重会对COPD 患者产生长远影响,如炎症加重、肺功能进行性减退和气道定植菌及耐药菌感染机会增加等。目前，脑钠肽的研究主要集中于心脏疾病，在肺脏疾病鲜有研究。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；急性加重；严重程度；脑钠肽；机制

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的以持续气流受限为特征并可预防和治疗的呼吸系统疾病。其气流受限多呈进行性发展,与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应有关。急性加重和并发症影响疾病的严重程度。脑钠肽主要由左心室心肌细胞分泌,在心室压力负荷和血容量负荷增加时,反应性从左心室分泌,同样地，右心室在压力和容量负荷加重时亦合成、分泌脑钠肽；研究表明，血浆脑钠肽水平是诊断、监测心脏疾病、心力衰竭的无创标志物[1-2]。动物实验发现，缺氧、炎症反应、肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)、交感神经兴奋等可引起左心室、右心室脑钠肽分泌增加[3-4]。现就不合并肺动脉高压的COPD患者血浆脑钠肽水平研究进展予以综述。

1脑钠肽用于稳定期COPD的病情评估

Inoue等[1]对60例COPD患者、10例哮喘患者、30例健康人群进行对照研究，并对COPD患者进行3年随访研究，以观测血浆脑钠肽对COPD患者的预测作用；研究结果表明，不合并PH或肺心病的稳定期COPD患者血浆脑钠肽水平比哮喘、健康对照组明显升高；而高血浆脑钠肽水平的稳定期COPD患者进展至急性加重期的时间缩短，急性加重期血浆脑钠肽水平比稳定期明显增高。从而得出，血浆脑钠肽是稳定期COPD患者急性加重的预测指标。Chi等[5]对61例稳定期COPD患者进行研究，按COPD严重程度对比血浆N端脑钠肽前体 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平、肺功能、动脉血氧分压、二氧化碳分压、收缩期肺动脉压，并根据COPD防治倡议分级，证明Ⅲ级、Ⅳ级COPD患者与Ⅱ级相比，血浆NT-proBNP水平明显提高，但Ⅲ级和Ⅳ级之间血浆脑钠肽水平的差异无统计学意义；此外，他们还测试了血浆NT-proBNP水平与肺功能、动脉血氧分压、二氧化碳分压以及收缩期肺动脉压之间的关系，结果显示，血浆NT-proBNP水平与一秒用力呼气容积占预计值百分比、动脉血氧分压、二氧化碳分压等肺功能参数显著相关，与继发性PH呈正相关；重度稳定期COPD、渐进性呼吸衰竭和继发性PH，血浆NT-proBNP水平明显增高，证明血浆NT-proBNP水平可作为评估COPD病情严重度、识别稳定期COPD并发PH、监控其进展的预测指标。

2脑钠肽在COPD急性加重患者中的应用

临床研究表明，COPD急性加重患者血浆脑钠肽水平较稳定期及健康对照组高，且COPD急性加重病情愈重,血浆脑钠肽水平愈高，因此血浆脑钠肽可能是COPD急性加重的预测因子，可作为判断病情严重程度的一个重要指标[1，5]。Sánchez-Marteles等[6]对99例COPD患者进行前瞻性队列研究，结果显示，COPD急性加重期呈现较高的血浆NT-proBNP水平，并与年龄和心房颤动相关，但在性别、是否合并肾功不全之间差异无统计学意义。由此得出，血浆NT-proBNP水平可能是COPD患者急性加重的预测因子。Nishimura等[7]对61例COPD急性加重患者及190例稳定期COPD患者进行研究，发现尽管稳定期COPD患者血浆脑钠肽水平变化范围大，但大多数COPD患者血浆脑钠肽水平在急性加重时轻度增高，并在恢复期回到基线水平；这说明脑钠肽水平的升高在某些方面与急性加重相关；该研究亦表明，心脏收缩和舒张功能不全仅发生于一小部分COPD急性加重者，左心衰竭患病率很低。但Abroug等[8]应用相同的舒张功能不全标准分析数据，得出了不同的结果。其可能的原因是这些患者由于严重呼吸衰竭(而非心力衰竭)而需重症监护治疗。这意味着这些COPD患者血浆脑钠肽水平的升高可能受急性加重的影响,而不是由于心力衰竭。陈剑波等[9]对83例COPD急性加重患者进行研究发现，严重程度Ⅰ级、Ⅱ级的COPD急性加重患者血浆脑钠肽水平的差异无统计学意义；可能原因为轻中度COPD急性加重所引起的肺通气功能障碍或由此造成的缺氧对肺血管阻力、右心负荷的影响相对较小,不足以使右心室分泌的脑钠肽发生明显变化；Ⅲ级、Ⅳ级COPD急性加重患者与Ⅰ级患者相比，血浆脑钠肽水平的差异均有统计学意义；Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级COPD急性加重患者血浆脑钠肽水平各组之间两两比较，差异均有统计学意义。因此，COPD急性加重患者随着疾病严重程度分级增加,血浆脑钠肽水平也逐渐升高。

3不合并PH的COPD患者血浆脑钠肽水平升高可能的机制

3.1稳定期COPD患者血浆脑钠肽水平升高可能的机制

3.1.1低氧血症一方面，由COPD引起慢性缺氧导致肺小动脉收缩，致肺动脉收缩压及血浆NT-proBNP水平增高[10-11]。在Fujii等[10]、Cargill和Lipworth[11]的研究中有相似观点，即认为低氧导致肺血管收缩，而具有舒张血管作用的脑钠肽其水平升高以发挥拮抗作用。另一方面，缺氧增加血浆脑钠肽于心脏的基因表达，降低肺脏C型心钠肽间隙受体表达，从而导致动物模型血浆脑钠肽水平升高；转录的脑钠肽基因不仅在心肌细胞表达，也在肺中表达；由此认为，脑钠肽由肺组织释放，导致肺毛细血管舒张反应[12]。Casals等[13]对体外培养的心肌细胞研究发现,与正常氧浓度相比,在缺氧环境下培养48 h,心肌细胞的脑钠肽、信使RNA、脑钠肽蛋白表达明显增加，说明低氧影响心肌细胞脑钠肽的合成、释放,并通过试验验证这与低氧诱导因子1的活性增加有关。同样地，Xia等[14]在对大鼠心肌细胞缺血模型的研究中亦发现，缺氧可使血浆脑钠肽水平升高,并且这一过程与白细胞介素6的表达增加相关。以上均说明脑钠肽、NT-proBNP与低氧血症的相关性。

3.1.2运动、阻塞性睡眠呼吸暂停Inoue等[1]研究证明，COPD患者运动时血浆脑钠肽水平明显增高。然而，这一观点是有争议的。Wang等[15]研究认为，COPD组持续运动时间是减少的，但是NT-proBNP水平在运动与静息状态下差异无统计学意义。研究表明，有些COPD患者有重叠综合征(如阻塞性睡眠呼吸暂停)，而且，PH合并睡眠呼吸暂停的比例较单纯阻塞性睡眠呼吸暂停及单纯COPD者高，而PH者血浆脑钠肽水平增高，因此，COPD患者睡眠期间呼吸紊乱将导致血浆脑钠肽水平升高[1]。

3.2COPD急性加重患者血浆脑钠肽水平增高的机制

3.2.1炎症一些研究证明，败血症患者血浆脑钠肽水平显著提高[16-17]。但仅有感染而无败血症或休克患者的研究结果仍有争议。实际上，正因为有些研究发现仅有细菌感染患者血浆脑钠肽水平增高，后来研究才发现早期败血症患者与病情控制患者的区别[16，18]。另一观点认为，脑钠肽水平可能反映COPD急性加重系统性或肺部炎症，无论定性、定量方面都不同于稳定期COPD患者[7，19]。这可能与系统性血管收缩、左心室前负荷增加或肺过度充气相关，或炎症可能通过左心室壁压力的增加导致血浆脑钠肽水平增加。而COPD急性加重常见诱因为感染，由此COPD急性加重患者血浆脑钠肽水平的升高可能与炎症相关。

3.2.2呼气流速下降有学者认为，急性加重与最大呼气流速下降有关，而某些情况下由于多种原因，需数周时间回归基线[1，20]。呼气流的彻底减少导致肺组织残气量增加和肺过度充气，而肺膨胀过度可能与心功能的减低有关，并可导致急性加重期血浆脑钠肽水平的升高[1，17-18]。

3.2.3肺过度充气肺过度充气对COPD患者心血管功能有潜在重大负面影响[7，21]。COPD急性加重的特点是不断恶化的肺过度充气[7，22]，因此心脏脑钠肽的释放可能就是这一现象的结果，而不是内在心肌功能直接影响。

3.2.4呼吸衰竭COPD急性加重时肺通气量减少，使机体缺氧而致呼吸衰竭，引起缺氧性肺血管收缩、血管重构、肺动脉压力升高，机体通过Starling机制和室间隔形状及位置的改变影响两心室的压力；并且低氧血症使心肌细胞氧供减少，支气管肺动脉吻合支形成，发生右向左分流，左心室射血减少；上述改变使呼吸衰竭时左右心室压力及容量负荷增加，引起NT-proBNP 基因表达上调，裂解为NT-proBNP和脑钠肽，并发挥其松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力及血浆容量、提高肾小球滤过率、促进排钠利尿、抑制交感神经活性等作用，是人体应激状态下的反应[23]。随着缺氧、肺通气功能的改善，肺动脉压力降低、应激因素解除，NT-proBNP随之下降，反之亦然。

3.2.5呼吸性酸中毒COPD急性加重时呼吸性酸中毒使肺小动脉收缩、肺动脉压力升高，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留、血容量增加,进而使右心室压力及容量负荷增加,进一步导致右心功能不全而使NT-proBNP水平升高[24]。

4小结

较高的血浆脑钠肽水平是COPD急性加重的独立危险因素，并预示其病情严重。为改善COPD患者的预后，早期诊断及干预并发症非常重要。但目前尚未有研究证明，早期干预较高的血浆脑钠肽水平对COPD患者的影响。这意味着基于脑钠肽水平的早期诊断和干预的效应仍未知。而且对COPD进行干预的血浆脑钠肽水平的临界值尚不清楚。因而，血浆脑钠肽水平在COPD患者的应用尚需进一步深入研究。

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Research Progress of Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in Chronic Obstructive Pulmonary Disease without Pulmonary Hypertension

YANGLing-ling，HUOJian-min.

(RespiratoryMedicineDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) brings a heavy burden to the social economy because of its high morbidity and mortality.Acute exacerbation of COPD(AECOPD) is the main cause of hospitalization and a direct impact on morbidity and mortality.AECOPD has long-term impact on COPD patients,such as aggravated inflammation,reduced lung function and increased chance of airway engraftment bacteria and drug-resistant bacteria infection.Research on brain natriuretic peptide is mainly focused in the heart diseases,while it’s rare in the lung diseases.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease； Acute exacerbation； Severity； Brain natriuretic peptide； Mechanism

收稿日期：2014-07-14修回日期：2014-10-17编辑：郑雪

基金项目：黑龙江省自然科学基金(H201350)；哈尔滨市科技攻关项目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.021

中图分类号：R56

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1399-03