卵巢癌中SOCS-1基因的研究进展

吴猛猛，蔡小继，唐慧子，李菲菲（综述），韩 旭（审校）

（哈尔滨医科大学附属第一医院妇科腔镜科，哈尔滨 150001）

卵巢癌是妇产科常见的三大恶性肿瘤之一，由于早期临床症状不明显且无有效筛查手段，多数患者就诊时已为晚期，失去根治的机会;其5年生存率低于30%，病死率高居妇科癌症首位，但发病原因目前尚不明确［1］。细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调节因子，是酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路的主要抑制介质［2］。SOCS-1是最早发现的 SOCS家族成员，SOCS-1高表达通过其功能区域能竞争性的占据STAT3的位点从而可调节STAT3的表达降低，对抗STAT3在肿瘤中产生的负面作用［3］。通过一些实验方法研究SOCS-1的特点及其在卵巢癌细胞中的表达，从一个新的角度探讨卵巢癌的发病机制，为卵巢癌靶向治疗药物的研发提供理论支持。现就卵巢癌中SOCS-1基因的研究进展予以综述。

1 细胞因子信号转导抑制因子基本结构及功能

1.1 结构 SOCS-1是由白细胞介素（interleukin，IL）6诱导的小鼠单核白血病细胞M1系的分泌体系产生的，是SOCS家族中最早被发现的因子;SOCS家族包括SOCS1-7和CIS（细胞因子诱导的含SH2的结构蛋白）8个成员;SOCS家族成员共享中心Src同源2域和SOCS盒中的C端，其在结合相关的蛋白酶体降解过程中起重要作用［4］。SOCS-1蛋白由 C端的 SOCS盒、中心SH2区域和N端区3个结构域组成;其基因位于染色体16p12～p13.1，又称JAB（JAK结合蛋白）或SSI1（STAT诱导的STAT抑制剂1），该基因含有2个外显子和转录的1215-NT信使RNA编码211个氨基酸残基的蛋白质［5］。

1.2 功能 SOCS-1负调控JAK/STAT信号转导通路，通过其SH2结构域结合靶蛋白磷酸化的酪氨酸残基，使JAK激酶的N端失去活性从而抑制信号转导过程;此外，SOCS-1的N端含有激酶抑制区能直接抑制JAK的活性［6］。SOCS-1基因的高甲基化会使JAK/STAT转导通路失去抑制，从而导致JAK激酶的持续活化［7］。肿瘤细胞的增殖及凋亡与JAK的持续活化密切相关。目前的研究认为，SOCS-1对细胞因子信号转导通路进行调节还可通过另外两种方式:①SOCS盒能与RING-box-2（RBX2）、cullin-5、延伸因子B及延伸因子C相互作用，通过对E2泛素转移酶的募集而促进所结合的蛋白降解;②SOCS-1启动子含有STAT的结合位点可抑制STAT与受体位点的结合［8］。

2 SOCS-1与细胞因子相互作用

在IL-6刺激M1细胞后，SOCS-1基因是由活化的STAT3所诱导表达的;其产物SOCS-1蛋白可干扰IL-6的信号转导子STAT3和gp130磷酸化，从而抑制M1细胞的分化和凋亡;此外，SOCS-1还可抑制 IL-2、IL-3、白血病抑制因子、抑瘤素M、干扰素和生长激素等多种细胞因子的信号转导［9］。IL-6和IL家族蛋白被认定是参与宿主的防御机制以及癌症发生的因子［10］。IL-6信号转导通路的激活包括结合的跨膜受体和随后JAK的激活，其次是磷酸化的STAT（STAT1/3）的后续激活，然后磷酸化的STAT转位到细胞核参与靶基因的激活［11］。SOCS-1和其家族的抑制剂包含与JAK相互作用并阻止活化STAT的SH2结构域以及下调JAK/STAT信号转导通路的蛋白质;具体来说，SOCS-1可迅速上调IL-6和参与IL-6诱导的STAT3的活化下调［6］。

3 SOCS-1在多种恶性肿瘤中的表达

SOCS-1在免疫调节中起重要作用，与多种恶性肿瘤的发生及机体的免疫平衡失调有关。研究发现，SOCS-1通过下调细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖酶的表达，抑制前列腺癌细胞的增长，且SOCS-1蛋白表达在前列腺癌中呈下降趋势［12］。相似地，在肝细胞癌［13］、结直肠癌［7］及宫颈癌［14］中也发现了SOCS-1表达的降低。

3.1 SOCS-1在前列腺癌发挥抑制作用 前列腺癌发生和发展强烈地依赖于激活的雄激素受体，但前列腺慢性炎症也可能起重要作用［15］。因此，促炎细胞因子IL-6在前列腺癌的发生、发展过程中也具有举足轻重的作用。IL-6是一种多功能的细胞因子，以细胞特异性的方式通过信号转导通路激活JAK/STAT、丝裂原活化蛋白激酶和（或）磷脂酰肌醇3-激酶;在前列腺癌细胞中，对IL-6的亲分化和生存影响均进行了描述［16］。IL-6在前列腺肿瘤细胞信号转导通路的激活机制正在研究中。据推测，STAT3磷酸化的各种调节剂，特别是SOCS和活化STAT的蛋白抑制剂，能确定此转录因子的激活状态。SOCS-1包含激酶抑制区域，其具有拮抗JAK激酶活性的关键功能，实验研究证明了SOCS-1通过负调控JAK/STAT信号转导通路在前列腺癌发生和发展过程中起抑制作用［12］。

3.2 SOCS-1基因沉默与肝细胞癌的发生 肝癌的主要风险因素是丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染以及肝硬化随后的病毒感染。根据病因学研究，肝硬化被认为是肝癌的一种癌前病变［17］。最近，Yoshikawa等［18］表明，SOCS-1 基因通常是通过在人类肝癌的CpG岛甲基化而沉默。为定义SOCS-1在肝脏肿瘤的通路作用，Okochi等［17］研究了甲基化介导的基因沉默在50例肝细胞癌患者肿瘤SOCS-1;结果与临床病理方面进行比较，在50例标本中有30例（60%）肝细胞癌标本中检测到SOCS-1基因异常甲基化，没有相应的癌旁肝组织中呈SOCS-1的甲基化;随后的Northern分析证明，甲基化的启动子翻译失活，减少了SOCS-1表达SOCS-1信使RNA;并分析了临床病理资料和SOCS-1基因异常甲基化，发现肝癌肝硬化与SOCS-1基因甲基化有显著的关系（P=0.0207）。SOCS蛋白负性调控JAK/STAT信号通路，是肝癌的生长抑制因子。生长因子和细胞因子是维持肝脏体积和生理作用的重要因子，JAK/STAT通路通过这些活化因子与肝细胞的增殖相关;肿瘤坏死因子α和IL-6是导致肝脏再生的信号转导通路中的重要组成部分［19］。与未患肝硬化的患者相比，肝硬化患者血浆中肿瘤坏死因子α和IL-6水平明显升高，IL-6高值水平与肝硬化的严重程度呈正相关［20］。这种现象被认为是通过降低细胞因子肝脏清除以及增强内源性内毒素水平而引起的。肝硬化患者血浆肿瘤坏死因子α和IL-6水平高会导致JAK/STAT通路活化;激活细胞因子通路和灭活负调节因子（如SOCS-1）可导致肝细胞无限制的增殖;SOCS-1基因启动子甲基化与肝癌患者肝硬化的发病机制密切相关;此外，SOCS-1的甲基化在肝癌的早期阶段被检测到，而在相应的非肿瘤性肝组织则呈阴性结果［17］。这些结果表明，SOCS-1可能是一个新的肿瘤抑制剂，而其异常甲基化可能是肝硬化结节肝癌转型的关键因子。

3.3 宫颈癌中SOCS-1表达水平的研究 组织学上，子宫颈癌是由正常上皮细胞通过一系列定义良好的浸润性前期病变发展而来［21］。多项流行病学研究表明，感染高危型人乳头状瘤是宫颈癌进展的主要病因［22］。但事实证明，人乳头状瘤病毒只有一小部分感染宫颈上皮内瘤病变进展为浸润性癌，表明除了人乳头状瘤，其他的宿主遗传因素，如肿瘤抑制基因的基因突变和表观遗传改变在癌前病变转化为前浸润性癌过程中发挥至关重要的作用［23］。细胞转化的过程包括癌基因的激活和抑癌信号被压制，以调节信号持续的时间和强度［24］。研究已经证明，STAT-3的过度表达在宫颈癌或在宫颈癌发展中起重要作用［25］。然而，导致更多的STAT-3在宫颈上皮癌变表达的分子机制尚不清楚。SOCS-1在子宫颈癌中作为STAT家族转录因子的负调节因子，对STAT-3和STAT-5有特别的抑制作用［14］。SOCS-1基因可通过SH2域与JAK相互作用，并可抑制STAT激活以及下调JAK/STAT信号转导通路［6］。考虑到SOCS-1基因在多种癌症中的重要作用，通过分析其在宫颈癌病例的表达模式和SOCS-1信使RNA水平和蛋白质，并通过反转录聚合酶链反应和免疫印迹实验表明，SOCS-1在宫颈癌前病变和癌症病变的差异表达，与正常对照组相比，SOCS-1在肿瘤组织中处于一个非常低的或可忽略不计的表达水平［14］。

4 SOCS-1与卵巢癌的关系

调节肿瘤的发生、发展和免疫系统功能的细胞因子同样诱导机体产生肿瘤相关症状［26］。卵巢癌患者由于机体细胞免疫系统崩溃导致免疫功能严重受损，是与血清中促炎细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α和急性时相反应蛋白（纤维蛋白原和C反应蛋白）高水平表达相关联［27］。IL-6是卵巢癌细胞生长的自分泌控制部分，可促进卵巢癌的敏感性、抗凋亡调控因子表达的增殖（如Bcl-2和Bcl-xL），也可改变细胞周期分布［28］。此外，IL-6通过诱导基质金属蛋白酶9的分泌，增加致瘤潜能和卵巢癌细胞侵袭能力［29］;并通过诱导肿瘤血管生成在卵巢癌腹水形成和发展过程中发挥重要作用［30］。IL-6是已知的通过多个下游信号转导通路，包括JAK/STAT和丝裂原活化蛋白激酶级联的活化直接促进肿瘤细胞的附着、增殖和迁移［31］。STAT3可通过抑制凋亡、促进细胞增殖、转移等作用参与细胞恶性转化及进展，该通路直接参与卵巢癌的发生及进展［32］。而SOCS-1参与IL-6诱导的STAT3的活化下调，抑制JAK/STAT转导通路，抑制IL-6的表达活性［6］。SOCS-1抑制IL-6信号转导可间接抑制致癌潜能及肿瘤血管生成，可能对卵巢癌发生腹水及远处转移起重要作用，从分子水平上对卵巢癌的靶向治疗提供了新的方向。

5 小结

SOCS-1通过对JAK/STAT转导通路的抑制作用及自身异常表达在多种恶性疾病发生、发展中起关键作用。IL-6在免疫应答及多种疾病发生过程中有重要调节作用，特别是在卵巢癌中。而SOCS-1作为多种恶性疾病中的抑制性基因，其在卵巢癌中的作用机制尚不明确。希望通过不同层面深入研究SOCS-1的特点，进一步明确卵巢癌的发病机制，为以SOCS-1为靶点的肿瘤基因靶向治疗开辟新的道路。

［1］李留霞，张建好，乔玉环，等.卵巢上皮性肿瘤患者血浆溶血磷脂酸水平测定［J］.郑州大学学报:医学版，2007，42（2）:226-228.

［2］Qiu X，Guo G，Chen K，et al.A requirement for SOCS-1 and SOCS-3 phosphorylation in Bcr-Abl-induced tumorigenesis［J］.Neoplasia，2012，14（6）:547-558.

［3］张荣贵，臧国庆，汤正好，等.肝细胞癌组织SOCS1和STAT3蛋白的表达意义［J］.世界华人消化杂志，2007，15（31）:3310-3314.

［4］Larsen L，Ropke C.Suppressors of cytokine signalling:SOCS［J］.APMIS，2002，110（12）:833-844.

［5］Yandava CN，Pillari A，Drazen JM.Radiation hybrid and cytogenetic mapping of SOCS1 and SOCS2 to chromosomes 16p13 and 12q，respectively［J］.Genomics，1999，61（1）:108-111.

［6］Endo TA，Masuhara M，Yokouchi M，et al.A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases［J］.Nature，1997，387（6636）:921-924.

［7］Slattery ML，Lundgreen A，Kadlubar SA，et al.JAK/STAT/SOCS-signaling pathway and colon and rectal cancer［J］.Mol Carcinog，2013，52（2）:155-166.

［8］张奇，吴健，于波.SOCS1与免疫调节的研究进展［J］.免疫学杂志，2010，26（11）:1008-1011.

［9］Starr R，Willson TA，Viney EM，et al.A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling［J］.Nature，1997，387（6636）:917-921.

［10］Giri D，Ozen M，Ittmann M.Interleukin-6 is an autocrine growth factor in human prostate cancer［J］.Am J Pathol，2001，159（6）:2159-2165.

［11］O'Shea JJ，Gadina M，Schreiber RD.Cytokine signaling in 2002:new surprises in the Jak/Stat pathway［J］.Cell，2002，109 Suppl:121-131.

［12］Neuwirt H，Puhr M，Santer FR，et al.Suppressor of cytokine signaling（SOCS）-1 is expressed in human prostate cancer and exerts growth-inhibitory function through down-regulation of cyclins and cyclin-dependent kinases［J］.Am J Pathol，2009，174（5）:1921-1930.

［13］Chu PY，Yeh CM，Hsu NC，et al.Epigenetic alteration of the SOCS1 gene in hepatocellular carcinoma［J］.Swiss Med Wkly，2010，140:13065.

［14］Sobti RC，Singh N，Hussain S，et al.Aberrant promoter methylation and loss of suppressor of cytokine signalling-1 gene expression in the development of uterine cervical carcinogenesis［J］.Cell Oncol（Dordr），2011，34（6）:533-543.

［15］DeMarzo AM，Nelson WG，Isaacs WB，et al.Pathological and molecular aspects of prostate cancer［J］.Lancet，2003，361（9361）:955-964.

［16］Culig Z，Steiner H，Bartsch G，et al.Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth［J］.J Cell Biochem，2005，95（3）:497-505.

［17］Okochi O，Hibi K，Sakai M，et al.Methylation-mediated silencing of SOCS-1 gene in hepatocellular carcinoma derived from cirrhosis［J］.Clin Cancer Res，2003，9（14）:5295-5298.

［18］Yoshikawa H，Matsubara K，Qian GS，et al.SOCS-1，a negative regulator of the JAK/STAT pathway，is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activity［J］.Nat Genet，2001，28（1）:29-35.

［19］Cressman DE，Greenbaum LE，DeAngelis RA，et al.Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice［J］.Science，1996，274（5291）:1379-1383.

［20］Giannitrapani L，Soresi M，Giacalone A，et al.IL-6-174G/C polymorphism and IL-6 serum levels in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma［J］.OMICS，2011，15（3）:183-186.

［21］Das BC，Hussain S，Nasare V，et al.Prospects and prejudices of human papillomavirus vaccines in India［J］.Vaccine，2008，26（22）:2669-2679.

［22］Wheeler CM.Advances in primary and secondary interventions for cervical cancer:human papillomavirus prophylactic vaccines and testing［J］.Nat Clin Pract Oncol，2007，4（4）:224-235.

［23］Ferenczy A，Franco E.Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia［J］.Lancet Oncol，2002，3（1）:11-16.

［24］Kamio M，Yoshida T，Ogata H，et al.SOCS1［corrected］inhibits HPV-E7-mediated transformation by inducing degradation of E7 protein［J］.Oncogene，2004，23（17）:3107-3115.

［25］Sobti RC，Singh N，Hussain S，et al.Overexpression of STAT3 in HPV-mediated cervical cancer in a north Indian population［J］.Mol Cell Biochem，2009，330（1/2）:193-199.

［26］Bennani-Baiti N，Davis MP.Cytokines and cancer anorexia cachexia syndrome［J］.Am J Hosp Palliat Care，2008，25（5）:407-411.

［27］Maccio A，Lai P，Santona MC，et al.High serum levels of soluble IL-2 receptor，cytokines，and C reactive protein correlate with impairment of T cell response in patients with advanced epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，1998，69（3）:248-252.

［28］Wang Y，Li L，Guo X，et al.Interleukin-6 signaling regulates anchorage-independent growth，proliferation，adhesion and invasion in human ovarian cancer cells［J］.Cytokine，2012，59（2）:228-236.

［29］Rabinovich A，Medina L，Piura B，et al.Regulation of ovarian carcinoma SKOV-3 cell proliferation and secretion of MMPs by autocrine IL-6［J］.Anticancer Res，2007，27（1A）:267-272.

［30］Nilsson MB，Langley RR，Fidler IJ.Interleukin-6，secreted by human ovarian carcinoma cells，is a potent proangiogenic cytokine［J］.Cancer Res，2005，65（23）:10794-10800.

［31］Kamimura D，Ishihara K，Hirano T.IL-6 signal transduction and its physiological roles:the signal orchestration model［J］.Rev Physiol Biochem Pharmacol，2003，149:1-38.

［32］Saydmohammed M，Joseph D，Syed V.Curcumin suppresses constitutive activation of STAT-3 by up-regulating protein inhibitor of activated STAT-3（PIAS-3）in ovarian and endometrial cancer cells［J］.J Cell Biochem，2010，110（2）:447-456.