子痫前期的遗传学及分子生物学研究进展

胡志英（综述），童晓文（审校）

（同济大学附属第十人民医院妇产科，上海 200072）

子痫前期是妊娠期高血压疾病中的一种，是孕产妇发病率和病死率高的重要原因，子痫前期的早期诊断对孕产妇的预后十分重要。但近年来仅仅只提出一些假说（如免疫假说、遗传假说等），只有当子痫前期孕产妇出现症状时才能被诊断，使临床医师无法对子痫前期疾病的早期筛查及早期诊断做出准确的预测。现在通过分子生物学技术的研究，大量的遗传疾病、基因突变的产前筛查及产前诊断成为可能。临床观察显示子痫前期有明显的家族遗传倾向，说明子痫前期与基因存在一定的相关性，这使子痫前期早期筛查和早期诊断成为可能。现就遗传学及分子生物学在子痫前期的研究进展予以综述。

1 子痫前期的遗传基础

1.1 子痫前期的遗传方式及遗传因子 子痫前期的遗传方式一直是个有争议的问题。在20世纪60～80年代，有学者提出了子痫前期的常染色体隐性遗传机制，认为重度子痫前期的母体表型归因于母体基因型或胎儿基因型［1］。在20世纪90年代早期，有报道母体和胎儿体内单隐性基因的纯合性使子痫前期在普通人群中的发病率增加3%～6%［2］。而在20世纪90年代，一项针对冰岛人开展的大型研究发现，隐性遗传和显性遗传均会发生子痫前期［3］。在子痫前期中，由于家族聚集性的情况并不常见，这就使应用全基因组连锁分析成为可能，通过分析可识别出易患位点和可能的候选基因。Arngrímsson 等［4］首次针对343例子痫前期患者进行了全基因组检测，结果发现了1个位于染色体2p13的易患位点。随后，Fitzpatrick 等［5］发现，子痫前期的遗传易患位点除了位于染色体的2p11～12，还位于染色体的2q23。2001 年，Lachmeijer等［6］在 对38个荷兰子痫前期家族进行的研究分析发现，染色体10q22上有1个基因座具有亲源效应，并识别出STOX1（storkhead box 1）基因外显子2上有一种母性遗传变异，该变异可引起STOX1-Y153H的氨基酸替换。而Iglesias-Platas等［7］发现，母系和父系等位基因均在血压正常和子痫前期孕妇的胎盘中进行了表达;且研究认为，没有足够的证据显示Y153H的变异会选择性地从子痫前期或胎儿宫内发育迟缓的女性遗传给其子女。p57KIP2（CDKN1C）是p21CIP1/p27KIP1家族中与细胞周期调控相关的成员，其带有父系印记，并且在大鼠模型中p57KIP2的功能缺失与子痫前期发生有关［8］。Romanelli等［9］发现，子痫前期患者（其子女为Beckwith-Wiedemann综合征）与其CDKN1C等位基因上的变异有关。虽然目前有不少研究表明子痫前期存在遗传倾向，但尚无强有力的证据证明子痫前期是一种孟德尔遗传病。尽管如此，学者仍将子痫前期描述为一种复杂的疾病，认为其与基因改变及环境因素有关［1］。

1.2 胎盘特异性嵌合体（confined placental mosaicism，CPM）与子痫前期 CPM指胎儿与胎盘绒毛细胞染色体核型不一致;产前诊断为CPM的孕妇，其胎儿及新生儿围生期不良后果的发生率较高［10］。除了第13、18或21号染色体的情况外，所有三体综合征受孕都倾向于自然流产［11］。根据三体综合征的组织类型，可将CPM分为3种类型:Ⅰ型为局限于细胞滋养层的CPM;Ⅱ型为局限于间质核心的CPM;还有两种类型均涉及的Ⅲ型CPM［12］。Ⅰ型是最常出现的CPM类型，但与子痫前期相关的则是Ⅲ型CPM，通常因早期减数分裂时的染色体不分离而引起三体胚胎［11］。已有文献报道，Ⅲ型胎盘三体综合征会引起宫内生长迟缓或子痫前期［11］。且有研究表明，第13号染色体三体综合征产妇血清中的可溶性Fms样酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt1）蛋白水平比正常孕妇高35%;同时，对未孕大鼠使用sFlt1能引发类子痫前期的症状［13］。研究结果均显示，sFlt1对子痫前期的发病具有基因剂量效应。

2 与子痫前期病理生理学相关的基因

2.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体 VEGF及其受体在内皮的正常和病理生理功能中起重要作用;VEGF的增加会引起孕妇的胎盘缺氧和局部缺血，进而导致血管痉挛、血管通透性增加和高血压［14］。Celik等［15］发现，子痫前期患者血清VEGF水平显著高于正常孕妇［（314.45± 260.74）pg/mL 比（14.20± 14.54）pg/mL］。VEGF受体1也称为Flt1，是一种具有包括胎盘生长因子、VEGF-A和VEGF-B等多种配体的跨膜酪氨酸激酶型受体，这些受体的最终激活在血管生成中起关键作用［14］。由于胎盘的形成不全和缺氧可使胎盘生成的抗血管生成因子sFlt1在母体血循环中水平增加;目前认为sFlt1能结合胎盘生长因子和VEGF，将这些因子在循环中的游离水平降低到临界阈值之下，并阻断它们的功能［16］。有临床研究发现，sFlt1/胎盘生长因子的比值对子痫前期的诊断具有一定的价值［17］。与其他组织相比，胎盘具有最高的Flt1信使RNA表达水平，其表达水平在缺氧环境下直接经由Flt1基因启动子中的缺氧诱导增强子元件上调［18］。但 Jebbink等［19］发现，胎盘 Flt1转录水平不仅在子痫前期上升，在血压正常的怀孕小胎龄胎儿中也出现上升，提示这两种情况下可能涉及共同的通路。

2.2 转化生长因子 β（transforming growth factor beta，TGF-β）TGF-β与血管内平衡密切相关。Ozkan等［20］研究表明，与正常孕妇相比，子痫前期患者母体胎盘中的TGF-β水平显著增高。Feizollahzadeh等［21］认为，TGF-β在血清中的水平增高与子痫前期的发生有关。

2.3 缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF） 在缺氧环境下，HIF-1α可通过上调靶基因的转录调节缺氧对基因表达的影响。研究显示，儿茶酚-O-甲基转移酶可将雌二醇代谢为2甲氧基-雌二醇，这种雌二醇代谢物能促使HIF-1α不稳定［22］。而儿茶酚-O-甲基转移酶维持氧平衡的作用表明其可能以某种方式，通过对氧化应激的反应参与子痫前期的发生［23］。目前研究表明，母体儿茶酚-O-甲基转移酶等位基因的纯质性可能会增加子痫前期易患性;其也显示与亚甲基四氢叶酸还原酶相互作用，后者调节儿茶酚-O-甲基转移酶辅助因子腺苷甲硫胺酸的活性;同时，胎儿和母体亚甲基四氢叶酸还原酶变化也与子痫前期相关［24］。

2.4 炎性细胞因子 肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factoralpha，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）6 和 IL-10 等炎性细胞因子在促成子痫前期的病理炎症过程中起重要作用。de Groot等［25］研究发现，具有IL-10-2849A等位基因纯合子的妇女患子痫前期的危险比对照组低3倍。这一现象说明，存在一种遗传决定机制来保护母亲抵制患子痫前期疾病。也有报道，母体 TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G多态性与子痫前期无关;另一方面，子痫前期患者血清中的这3种炎性细胞因子的水平均比对照组高很多;这些结果证明子痫前期伴随着过度性炎症反应，但是不能证明TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G 为子痫前期易患基因点［26］。

2.5 其他 Chappell和Morgan［27］报道，血管紧张素、血管紧张素受体1、血管紧张素受体2、凝血因子Ⅴ、亚甲基四氢叶酸还原酶、一氧化氮合酶3和TNF-α占先兆子痫遗传学文献的70%。血管紧张素原和血管紧张素受体是肾素-血管紧张素系统的一部分，Falcao等［28］在过度表达人肾素和血管紧张素的转基因小鼠中发现了叠加产生的先兆子痫。凝血因子Ⅴ是部分凝血途径的一部分，早发性重度先兆子痫明显与继发血栓形成有关［29］。另外，TNF-α是一种重要的细胞凋亡诱导剂因子，并且其血清水平的高低可能是孕中期诊断子痫前期的潜在重要标志物［30］。

3 小结

自20世纪60年代DNA被发现以来，科学家们已经为阐明先兆子痫的遗传背景作出了许多努力，但目前尚未完全确定先兆子痫的基因型与表型的关系。子痫前期是一种很复杂的疾病，不仅与胎儿及胎盘基因有关，还与孕妇自身对生殖的应变能力有关。随着研究的深入以及新技术的诞生，对子痫前期遗传学及分子生物学的研究必将有更多的突破，为今后早期诊断和治疗提供新的重要靶点。

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