泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌药物治疗策略

梁大胜(综述),石齐芳(审校)

(钦州市第二人民医院重症医学科，广西 钦州535000)

临床药学

泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌药物治疗策略

梁大胜△※(综述),石齐芳(审校)

(钦州市第二人民医院重症医学科，广西 钦州535000)

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,AB)是需氧不发酵糖类革兰阴性杆菌，广泛存在医院环境中，是医院感染的常见菌，感染部位以下呼吸道居多，尤其在ICU内接受呼吸机治疗患者更为易感，随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等的应用以及介入性医疗操作的广泛开展，多重耐药、泛耐药菌株日趋增多，甚至出现全耐药。因泛耐药AB耐药机制复杂，对常用抗菌药物耐药，临床上可选择的抗菌药物少，治疗非常棘手，文献报道和临床使用较广的药物是多黏菌素类、替加环素、含舒巴坦制剂以及相应药物的联合治疗。现就泛耐药AB感染治疗的相关问题进行综述。

1相关定义及耐药现状

多重耐药AB是指对常用5类抗菌药物(抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳霉烯类、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类、氨基糖苷类)中至少3类抗菌药物耐药的菌株。泛耐药AB是指仅对1~2种潜在有抗不动杆菌活性的药物(主要指替加环素或多黏菌素)敏感的菌株。全耐药AB是指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物(包括多黏菌素，替加环素)均耐药的菌株[1]。目前仍然有很多文献表示泛耐药使用pan drug-resistant，表达欠准确，根据术语国际标准化建议[2]，使用extensively drug-resistant较为合适。

2011年，全国细菌耐药监测网收集我国不同地区15家医院临床分离的不动杆菌属细菌[3]，其中AB是不动杆菌属中最常见的菌种，除对米诺环素和头孢哌酮/舒巴坦外的大部分抗菌药物的耐药率在60%以上，其中ICU分离的耐药菌株耐药率最高，多重耐药菌株51.7%，极耐药菌株27.4%。2011年国家卫生和计划生育委员会(原卫生部)全国细菌耐药监测网[4]显示AB除多黏菌素(敏感率98.4%)、米诺环素(敏感率55.7%)和阿米卡星(敏感率52.8%)外，对其他被测药物敏感率均低于50%。亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌对多数被测药物敏感率在50%～80%。但亚胺培南不敏感AB表现出多重耐药特性，除对多黏菌素B敏感率保持98.1%外，对米诺环素敏感率为43.2%，对阿米卡星敏感率为35.9%，其他被测药物敏感率基本低于20%。

2药物治疗

泛耐药AB对所有常用的抗菌药物耐药，治疗起来非常困难，多黏菌素和替加环素似乎是唯一有效选择，但也有报道舒巴坦制剂等一些药物及联合用药方案有一定疗效，还有一些药物如利福平、碳青霉烯类、米诺环素、糖肽类、喹诺酮及氨基糖苷等治疗泛耐药AB时多需要在下述3种基础上联合用药，也取得一定临床效果。

2.1多黏菌素类多黏菌素类包括A～E 5种化合物，临床可用的有多黏菌素E(又名黏菌素，colistin)和多黏菌素B，同属于多肽类抗生素，多黏菌素 E抗菌活力与3个关键结构(脂肪酸、带有正电荷氨基酸以及肽环)有关，当与细菌细胞膜接触时，多黏菌素 E聚阳离子肽环竞争性取代具有稳定脂多糖作用的钙、镁离子，导致细胞膜的局部稳定性降低，膜结构扭曲变形，通透性增加，胞内成分外溢，最终导致细胞的崩解死亡。多黏菌素 E还能与革兰阴性菌外膜脂多糖组分脂质A相互作用而中和其内毒素活性，在动物实验中阻碍多种内毒素的生物效应。多黏菌素 E 诱导细菌死亡的精确机制尚不清楚，可能会涉及到多种细菌细胞靶点[5]。20世纪50年代多黏菌素最初应用到临床， 80年代由于其有较高的肾毒性逐渐放弃。近年来，由于泛耐药菌株检出率逐年增高给临床抗感染构成严重挑战，多黏菌素再次应用于临床[6]。Kallel 等[7]的一项临床对照研究认为对多黏菌素E敏感的泛耐药AB菌株，可作为一种安全、有效的治疗方案。Aydemir等[8]观察了多黏菌素及其联合利福平对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated Pneumonia,VAP)的作用效果，结果表明黏菌素联合利福平作用比黏菌素单独使用表现出更短的细菌清除时间和较低的VAP相关病死率。 Durante-Mangoni 等[9]一项多中心随机对照临床研究，比较了多黏菌素E和多黏菌素联合利福平在泛耐药严重感染危重病患者的治疗效果，纳入210例泛耐药AB感染危及生命患者，90例死亡(病死率43%)，两组病死率差异无统计学意义(P>0.05)，多黏菌素联合利福平细菌清除率高于单纯多黏菌素组(P<0.05)，两组感染相关死亡和住院时间差异无统计学意义，认为多黏菌素联合利福平有利于提高细菌清除率，但不能降低病死率，不推荐使用多黏菌素常规联合利福平。尽管上述两项研究对多黏菌素联合利福平是否降低病死率结果有不同，但是可以有利于细菌清除率是一致的。由于新开发治疗泛耐药AB的药物暂时有一定困难，预计多黏菌素临床应用会继续增加，其治疗泛耐药AB疗效是肯定的，目前对其药效学、药动学、不良反应、单独及联合用药疗效需进一步研究。

2.2替加环素替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，结构独特，其全新的甘氨酰胺增加了抗菌活性和抗菌谱，避免了常见的对四环素类耐药机制，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质的合成。替加环素不受内酰胺酶，靶位修饰，大环内酯类抗生素外排泵或酶靶位改变等耐药机制的影响，具有广谱抗菌活性[10]。

Moon 等[11]研究显示通过对108例患者进行回顾性研究中，其中83例为多重耐药AB菌感染，认为替加环素可以作为鲍曼不动杆菌尤其是泛耐药的一种治疗选择。Kwon 等[12]一项回顾性研究比较了多黏菌素E和替加环素治疗泛耐药AB的效果，多黏菌素(39例)和替加环素(16例)治疗成功率差异无统计学意义(48.7%比43.8%)，细菌转阴率差异有统计学意义(46.2%比12.5%，P<0.05)。目前泛耐药AB一般首选多黏菌素，Kwon等[12]研究肯定了替加环素疗效，对于肾功能不能耐受多黏菌素的患者，可以替换多黏菌素。目前关于替加环素治疗泛耐药有不少个案报道，如Tekçe 等[13]报道了替加环素成功治疗泛耐药AB引起的纵隔炎。邵碧波和冯辉斌[14]报道了替加环素(50 mg，每12 小时1次，首剂 100 mg)替换用舒普深及米诺环素治疗泛耐药AB肺炎，取得良好效果。可见替加环素作为泛耐药AB感染补救治疗措施是有效的。目前替加环素在我国只有复杂性腹腔感染一种适应证获得了批准。也就是说虽然临床在用替加环素来治疗耐药菌引起的医院获得性肺炎，属超说明书应用。替加环素给多药耐药菌感染提供一种新的选择，但是其使用剂量仍需进一步研究，同时需避免滥用[15]。

2.3舒巴坦国内尚无单独的舒巴坦制剂，头孢哌酮/舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦正成为临床治疗泛耐药AB感染首选药物，这有赖于舒巴坦对β内酰胺酶的抑制作用。但单用氨苄西林舒巴坦对鲍曼不动杆菌的抗菌活性较低，目前建议联合其他抗菌药物使用，且使用头孢哌酮舒巴坦可明显诱导多重耐药AB的产生。头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素是目前国内报道较多的治疗方案。石岩等[16]单中心前瞻研究认为头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素为主的方案治疗泛耐药AB，临床有效率为62.3%，细菌清除率为46.8%，认为方案有一定疗效，但细菌清除率较低。王立万等[17]报道20例泛耐药AB患者应用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素，临床总有效率为65%，细菌清除率为40%，张朝晖等[18]报道了国产头孢哌酮/舒巴坦3.0 g，每6小时1次治疗36例泛耐药AB肺炎患者，临床有效率为55.5%，分析舒巴坦制剂有效的原因在于细菌产生的β内酰胺酶活性多能被舒巴坦不可逆结合而使其失活，从而强效抑制β内酰胺酶，此外舒巴坦还直接作用于细菌PBP2(作用靶位不同)，对不动杆菌有独特的杀菌能力，随着舒巴坦水平的增加，被抑制的不动杆菌累计概率也逐渐升高。

2.4联合用药不同种类抗生素联合应用可表现为协同、相加、无关和拮抗4种效果。联合用药可以扩大抗菌谱，提高疗效，降低毒性和延缓或避免抗药性的目的。对于泛耐药AB的治疗策略，国外多主张联合治疗，已报道的联合用药方案很多，头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素是应用较多的方案，其他方案也有报道，临床效果也评价不一，但国内尚无公认的确切联合治疗策略，李雪芹等[19]回顾性分析显示多黏菌素E单用的临床有效率为80.0%，而与美罗培南联用可达 92.1%。头孢哌酮/舒巴坦单用临床有效率为57.1%，与米诺环素及其他抗菌药物合用多数可达60%以上，美罗培南与其他抗菌药物联用的临床有效率达50%左右。Khawcharoenporn等[20]一项回顾性研究纳入236例泛耐药AB肺炎患者，没有接受积极治疗的52例(22%)28 d生存率为0%。其中有166例(70%)接受积极以多黏菌素为基础联合用药治疗，1组(93例)多黏菌素联合大剂量舒巴坦；2组(43例)多黏菌素联合替加环素；3组(30例)多黏菌素联合大剂量碳青霉烯类延长输注。结果显示，3组28 d生存率(65%、53%、60%)和平均住院时间(39 d、39 d、38 d)差异无统计学意义。建议以多黏菌素为基础的两种药物联合应用治疗泛耐药AB肺炎。其他可采用联合[1]方案多以以下3种为基础：①舒巴坦或含舒巴坦制剂；②黏菌素；③替加环素。可相互联合或者联合氟喹诺酮类，利福平，碳青霉烯、氨基糖苷类、糖肽类等。也可结合抗菌药物药效动力学参数/药动学参考参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。文献显示联合用药治疗泛耐药AB取得一定临床效果，但缺乏大样本、多中心的随机对照试验，因此上述联合方案还需进一步临床实践观察疗效。

3结语

虽然多黏菌素、替加环素、舒巴坦制剂及联合用药方案治疗泛耐药AB有一定疗效，但泛耐药AB出现给临床带来极大困难，对于泛耐药AB的院内感染目前尚无最佳治疗选择，在寄希望于新的抗生素研发的同时，应该做到以预防为主，加强对AB耐药性监测，以进一步指导临床合理使用抗菌药物，同时落实预防和控制医院感染的各项措施，防止泛耐药AB的流行和暴发。

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摘要：鲍曼不动杆菌广泛存在医院环境中，是医院感染的重要条件致病菌，鲍曼不动杆菌耐药率逐年升高， 临床上已出现了多重耐药、泛耐药菌株，甚至全耐药菌株。泛耐药鲍曼不动杆菌株是指仅对1～2种对其感染治疗有效的抗菌药物(主要是替加环素和/或多黏菌素)敏感的菌株，其分离率逐年上升，临床上选择抗菌药物和治疗方案非常棘手。该文就泛耐药鲍曼不动杆菌感染治疗的相关问题进行综述。

关键词:泛耐药；鲍曼氏不动杆菌；药物治疗策略

Medication Strategy of Extensive Drug-resistant Acinetobacter BaumanniiLIANGDa-sheng，SHIQi-fang．(DepartmentofIntensiveCareUnit,QinzhouCitySecondPeople′sHospital,Qinzhou535000，China)

Abstract：Acinetobacter baumannii is an important opportunistic pathogen and common cause of hospital-acquired infections,which is found widely existing in the environment.The resistance rate of Acinetobacter bawnannii is increasing gradually:multidrug-resistance strains，extensive drug-resistant strains,and even pan drug-resistant strains have been reported.Extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii is sensitive only to 1-2 antibiotic drugs(mainly tigecycline and/or polymyxins),and the separation rate has been increasing year by year,which has become a clinical problem of anti-infective therapy.Here is to make a review of the current treatment options for extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii infections.

Key words：Extensively drug-resistant; Acinetobacter baumannii; Medication strategy

收稿日期:2014-10-20修回日期:2015-01-26编辑:薛惠文

基金项目：广西壮族自治区卫生厅科研课题(Z2010100)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.036

文章编号：中国分类号：R453.2文献表示码：A1006-2084(2015)16-2981-03