高截留量血液透析膜在多发性骨髓瘤肾病治疗中的研究进展

徐丰博(综述)，孙　懿(审校)

(首都医科大学附属复兴医院肾内科，北京 100038)

高截留量血液透析膜在多发性骨髓瘤肾病治疗中的研究进展

徐丰博※(综述)，孙懿(审校)

(首都医科大学附属复兴医院肾内科，北京 100038)

管型肾病是导致多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者肾功能损害甚至血液透析的一个主要原因，而依赖血液透析患者常常预后较差。因此，有效清除管型肾病的主要致病因素——免疫球蛋白游离轻链(free light chain，FLC)对改善患者肾功能及预后有重要意义。高截留量血液透析(high cut-off dialysis,HCO)是近年来出现的新型的血液净化治疗方式，其对大分子清除的优势明显。现就HCO在MM肾病治疗中的应用进展予以综述。

1HCO膜

1.1HCO膜特性健康人的肾小球滤过膜可通过相对分子质量为65 000的物质。近几年倍受关注的高通量透析膜对分子的截留量为15 000～20 000，这一类膜主要对β2微球蛋白的清除效果较好，其应用减少了透析相关性淀粉样变的发生。但是，高通量透析膜并不能有效地清除更大分子量的物质，如炎性介质等，而这些毒素的潴留会导致免疫应答受损、慢性炎症反应和内皮功能损伤[1]。近年来，高通量透析膜可有效清除相对分子质量为65 000物质的HCO膜更为引人关注。至今为止，这一类的膜材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纤维素等。虽然HCO膜尚无确切定义，但其通常指膜孔径为0.008～0.01 μm的透析膜，其为高通量膜孔径(0.003～0.006 μm)的2～3倍，为血浆分离器膜孔径(0.2 μm)的1/20，膜孔径的增加使HCO膜体外截留量达相对分子质量为100 000，血液中截留量达相对分子质量为50 000～60 000。高截留量膜孔径不一，而分子截留量大的膜会产生“尾巴效应”，即出现诸如白蛋白类的必要蛋白的丢失。

目前，研究最多的为HCO 1100透析膜(Cambro AB,德国)，其孔径为0.008 μm，膜的超滤系数为33 mL/(mmHg·m2),筛选系数为β2微球蛋白1.0、肌红蛋白0.9、白蛋白0.1。为了更好地清除更大分子物质(如炎性介质)，更大膜面积(2.1 m2)的HCO膜出现，如HCO 2100透析膜，其可清除相对分子质量为45 000的物质，膜孔径0.01 μm。体外超滤系数如下：维生素B121.0、肌红蛋白0.95、白蛋白0.2。在血流量200 mL/min和透析液流量500 mL/min时体外尿素清除率为199 mL/min。

1.2HCO膜的临床应用①骨髓瘤肾病：髙截留量透析联合化疗可明显降低骨髓瘤肾病患者血清中FLC水平、促进肾功能恢复、降低病死率。②横纹肌溶解综合征：由烧伤、挤压伤等引起的横纹肌溶解导致坏死的肌肉细胞释放游离肌红蛋白(分子量为17 800)，经肾小球滤过后直接损伤小管或与TH蛋白形成管型导致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)。应用HCO膜可快速、有效地清除循环中的肌红蛋白，其清除率可达44.2 mL/min，远高于高通量透析膜的3.7 mL/min[2]。回顾性研究显示，及早(诊断24 h内)使用HCO膜进行血液透析滤过，可减少横纹肌溶解者发生AKI的风险并降低病死率[3]。③脓毒症：脓毒症是由感染引起的全身性炎症反应综合征，可导致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征。其引起的AKI占总AKI的30%～50%，脓毒症AKI可作为一项独立影响患者的预后及病死率的危险因素[4]。HCO可有效清除前炎性因子，如白细胞介素6、白细胞介素8等，促进脓毒症早期恢复[5-6]。

2MM的肾脏损害

2.1骨髓瘤肾病概念MM是原发于骨髓浆细胞异常增生的恶性疾病。骨髓瘤肾病是本病最常见和严重的并发症，约50%的MM患者以肾损害为首发临床表现。MM所致的肾脏损害包括管型肾病、免疫球蛋白轻链型肾淀粉样变性病、轻重链沉积病、高钙血症肾损伤等。MM肾脏损害发生率为15%～40%，在已诊断者中，30%～40%有血肌酐升高，10%以上需要透析治疗[7]。

2.2骨髓瘤肾病致病因素骨髓瘤肾损害的肾脏病理主要为肾小管间质损伤(管型肾病)，而这由血清中FLC升高引起。FLC分两种亚型：κ链血中以分子量为22 500形式存在，λ链血中以相对分子量为45 000存在。血FLC水平取决于血浆细胞的生成率及肾脏的清除。正常人体内每日大概产生500 mg FLC。这些FLC在近曲小管被肾脏快速清除及代谢，一般半衰期为2～6 h。肾脏可每日代谢10～30 g FLC[8]。在MM患者中，FLC的过度生成超过近曲小管的重吸收限制，FLC进入远端小管，引起直接的细胞损伤和管型形成。肾功能恶化导致FLC清除的半衰期延长2～3 d[9]。降低血清FLC水平可减轻其肾损害，促进肾功能恢复。

2.3骨髓瘤肾病预后虽然近20年中MM的治疗有了很大进展[10]，但近期报道需要透析的MM患者肾功能恢复较差。那些需维持透析者平均生存期<1年，而MM患者的平均生存期为44个月。最近报道了2个中心的数据：39例MM患者，平均估算的肾小球滤过率为9 mL/min,因肾功能不同生存率明显不同：肾功能恢复者平均生存期42.8个月，需要长期透析者平均生存期7.8个月[11]。所以，MM合并AKI者要积极治疗[7，12-13]，焦点集中于化疗药物和其他支持治疗，如直接清除血清的FLC。

3MM肾病FLC的直接清除治疗

3.1骨髓瘤肾病的治疗骨髓瘤肾病的治疗包括对症治疗、纠正加重因素、充分的水化、抗感染和纠正高钙血症[14]。近期，新的治疗方法包括骨髓移植和新型化疗药物，如硼替佐米和沙利度胺的应用，可增加生存率。

在MM并发严重肾功能不全患者血中FLC水平为正常人的几千倍，当高钙血症、脱水等因素排除后，大多数肾衰竭的原因为血FLC水平升高导致的骨髓瘤肾病(管型肾病)。近期研究示，联合化疗药物后，FLC有效清除可增加MM患者生存率[15],早期清除对肾功能恢复有决定作用[16]。所以，治疗为快速降低血清FLC水平。Leung等[17]研究认为，当FLC下降水平>50%，管型肾病者肾功能方可能恢复。

3.2血浆置换清除FLC传统的直接清除FLC的方法为血浆置换。至今为止，有4个随机对照研究评估了血浆置换的有效性，但是其效果仍有争议。Zucchelli等[18]将29例MM伴AKI者分为血浆置换配合化疗组及腹膜透析配合化疗组，结果示血浆置换配合化疗能使骨髓瘤肾病患者在肾功能恢复和生存率上均受益。在一项[15]14例经肾活检证实或高度可能(基于血清FLC水平)为管型肾病者的研究中，以硼替佐米为基础的化疗联合8次血浆置换，治疗1周后，血清FLC水平平均下降74.6%，最终12例患者肾功能好转(86%)，6例患者于6个月内肾功能完全恢复。上述两项研究显示了血浆置换治疗的有效性。

但在一项107例MM伴AKI的临床随机对照试验研究中[19]，血浆置换配合化疗的患者比单纯化疗的患者在肾功能恢复和生存率上差异均无统计学意义。Johnson等[20]的研究也提示，血浆置换在这两方面均不能使患者受益。最近，Leung等[17]回顾了40例MM合并AKI者，其中28例进行了肾活检，18例为管型肾病。在活检为管型肾病者中，血浆置换联合以大量地塞米松为基础的化疗可使50%的患者FLC下降及75%的患者肾功能恢复。

3.3HCO清除FLC

3.3.1HCO清除FLC的理论依据从理论上说，FLC在血管外广泛分布，占80%，而血浆置换仅清除血管内FLC，一次短时间治疗后，FLC从血管外间隙快速转移至血管内间隙，FLC水平又恢复至未治疗前[19]。这使血浆置换对FLC的清除受到了限制。而HCO治疗时间长，可清除从血管外间隙转移至血管内间隙的FLC。Hutchison等[21]研究应用强化的HCO治疗(透析>4 h/d)，可增加FLC从血管外间隙重分布后的清除。Kanayama等[22]发现,HCO膜(Therolite 2100)对FLC κ链清除率为96.9%，对FLC λ链清除率为95.3%，高于血浆分离膜(Evacure 1A 20)，其对FLC κ链清除为59%，对FLC λ链清除为56.1%。同时轻链的类型也对治疗有影响，如κ链分子量小，易被不同方式清除，在血浆置换中κ链和λ链清除率明显不同，而长时间的HCO差异不大。

3.3.2HCO清除FLC的临床研究目前关于HCO在骨髓瘤肾病治疗方面的研究多为小样本研究，其研究结果表明HCO治疗骨髓瘤肾病在肾功能恢复、FLC清除及生存率方面效果均好。Hutchison等[23]对骨髓瘤肾病患者用HCO膜每日透析2～12 h，配合以地塞米松为基础的化疗，其中3/5脱离透析。Khalafallah等[24]报道了4例骨髓瘤肾病，同样HCO配合化疗，平均26个月(13～36个月)后，FLC均明显下降，3/4脱离透析。Borrego-Hinojosa等[25]报道，5例MM合并AKI,其中3例经肾穿诊断管型肾病，另2例高度怀疑管型肾病(FLC>500 mg/L)，应用HCO膜(Cambro 1.1 m2或2.1 m2)进行长时透析(6～8 h)，结果示4例肾功能恢复，脱离透析。另有学者研究6例MM伴急性肾衰竭需要透析者，6例中4例活检为管型肾病，用HCO 1100膜或Theralite膜行血液透析滤过8 h，FLC平均下降为(54.98±17.27)%，3例肾功能恢复[26]。

Heyne等[27]入选19例化疗+HCO者，应用HCO 1100膜行6 h透析，平均13 d(4～48 d)，6次HCO(3～22 d)后，FLC下降。平均脱离透析时间为15 d，最终73%的患者肾功能恢复。在另一项19例MM合并AKI患者的研究中，类似的透析方案联合传统的化疗，平均7 d后13例患者脱离透析，平均FLC下降85%，脱离透析者生存率明显升高[16]。Hutchison等[28]回顾性研究了16个中心，9个国家，共67例MM伴AKI患者，其平均血肌酐为662 μmol/L,56.7%有肾活检者中的86.7%诊断为管型肾病(46%为λ链，54%为κ链)，85%的患者应用地塞米松联合新型因子(硼替佐米或沙利度胺)化疗，大多数从肾衰竭至开始化疗和HCO治疗间隔的时间短(3.5 d和5 d)。平均HCO-HD次数为11次(3～45次)。12 d后76%的患者FLC下降。这其中的71%脱离透析。总体上，63%者脱离透析，影响是否脱离透析的因素包括第12日和第21日FLC降低的程度和开始HCO-HD的时间，FLC降低水平与脱离透析可能呈线性相关。在另一项研究中，相同人群提示21 d FLC下降60%，经肾活检确诊管型肾病者80%肾功能恢复[11]。

MM合并严重AKI并经活检确定为管型肾病的获益程度需大样本随机对照研究证实。如Eulite(欧洲延长透析清除FLC)试验[29]，此研究为在英国和德国进行的前瞻性、随机多中心研究，观察活检为管型肾病、AKI需要透析的患者共90例，分为治疗组和对照组，接受HCO治疗(Cambro HCO 1100膜)或高通量透析治疗配合化疗。终点为3个月。MYRE(骨髓瘤管型肾病的最优治疗策略)研究，同样保特佐米和地塞米松为基础的化疗，应用Theralite膜。这两项RCT研究的结果令人期待。

目前研究显示，影响HCO-HD治疗效果的因素包括透析中心的大小、发病至治疗时间长短、肾脏病理、开始化疗时间、化疗反应和FLC清除的有效性[26，28]。

3.3.3HCO治疗注意事项虽然HCO-HD可高效清除FLC,但临床上仍要注意偶尔不能很好地清除FLC的情况,可能FLC聚合成更大分子量的物质使HCO膜不易清除[30]。若透析治疗中，FLC下降程度与文献报道不一致，需注意此种现象。HCO过程中容易出现白蛋白的丢失，研究表明，使用单一透析器，一次HCO过程中白蛋白的丢失为12～30 g[22,24]，当在一次透析过程中应用2种以及以上的透析器或增加对流方式的清除(血滤的应用)，白蛋白丢失会更多[21]。所以，在HCO过程中，一般常规予以白蛋白输入。还有报道发现[26]，HCO并发症达28%，大多为相关的系统性凝血。国内学者曾报道了关于MM合并管型肾病在化疗基础上采用HCO治疗出现高内毒素血症的病例，其采用超纯透析液后好转[31]。考虑HCO-HD由于透析器膜孔径增大，同时治疗时间延长，所需超滤率设定相对较大，增加了透析液内毒素进入血液的可能，因此采用HCO治疗应该使用超纯透析液(细菌<0.1 CFU/mL,内毒素<0.03 IU/mL)。

3.3.4HCO效价比HCO透析的成本较高，从而限制了其应用，但是国外有学者[32]通过成本-效益分析提示，HCO治疗花费为24 845英镑，生存33.9个月。而标准透析花费为31 345 英镑，生存仅19.91个月。可见，HCO-HD联合化疗更有效(长的生存期和生活质量高)，花费更少。

4小结

HCO是近年来血液净化领域的重要研究进展之一，其对大分子物质的清除效果好，有望取代PE的体外清除血清FLC的方法。HCO在用于治疗骨髓瘤肾病的循证医学证据不断增加，临床研究表明，对于骨髓瘤肾病患者，HCO在配合化疗的基础上可使更多的患者脱离透析，恢复肾功能，提高生活质量，延长生存时间。其可能为骨髓瘤肾病的患者提供更有效的治疗手段。

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摘要：高截留量血液透析(HCO)是近年来血液透析领域重要的研究进展之一，其可有效清除相对分子质量为65 000的物质，主要用于治疗骨髓瘤管型肾病、脓毒症、横纹肌溶解征等疾病。骨髓瘤患者由于游离轻链被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，导致急性肾衰竭。大量临床试验证明，HCO可有效清除游离轻链，促进肾功能恢复，改善患者预后。该文就HCO在多发性骨髓瘤管型肾病中的临床应用进展作一简述。

关键词；骨髓瘤管型肾病；高截留量血液透析；游离轻链

Application of High Cut-off Hemodialysis in Multiple Myelom NephropathyXUFeng-bo,SUNYi.(DepartmentofNephrology,FuxingHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Abstract:High cut-off hemodialysis(HCO) is one of the important studies in field of hemodialysis in recent years,which can effectively remove substances of relative molecular 65 000,mainly used in the treatment of myeloma cast nephropathy,sepsis andrhabdomyolysis syndrome.In myeloma patients,free light chain(FLC) uptake by proximal tubule cells and deposition in the epithelial cell cytopiasm,lead to renal tubular cell degeneration and acute renal failure.A large number of clinical trials have demonstrated that HCO can effectively remove FLC,promote the recovery of renal function and improve the prognosis of the patients.Here is to summarize the application of HCO in myeloma cast nephropathy.

Key words:Myeloma cast nephropathy; High cut-off hemodialysis; Free light chain

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-23编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.020

中图分类号：R459.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)16-2935-04