中医药联合酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌研究进展

吴琼茜，刘苓霜，姜 怡(上海中医药大学附属龙华医院 肿瘤六科，上海 200032)



中医药联合酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞
肺癌研究进展

吴琼茜，刘苓霜*，姜 怡
(上海中医药大学附属龙华医院 肿瘤六科，上海 200032)

近年来，以驱动基因为靶点的分子靶向药物成为治疗晚期NSCLC的新趋势，针对EGFR基因敏感突变研发的EGFR-TKI是目前研究最多、证据最充分、应用最广泛的治疗NSCLC的分子靶向药物。简要论述近年来中医药联合EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展。

非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；中医药；综述

肺癌是当今全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约160万人，死亡约140万人，分别占全部恶性肿瘤的13%和18%[1]。其中，非小细胞肺癌(non-small，cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85%，大约70%的患者在确诊时已属III-IV期，失去手术根治的机会。长期以来，含铂两药联合化疗是晚期NSCLC的一线标准治疗方案，但疗效已达平台。近年来，以与肺癌发生发展相关的驱动基因为靶点研发的分子靶向药物成为治疗晚期NSCLC的新趋势。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突变是最早发现的治疗晚期NSCLC的基因靶点，也是目前研究最多、证据最充分、了解最深入的一个分子靶点。IPASS[2]、OPTIMAI[3]研究显示EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)对EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC一线治疗的疗效显著优于化疗，缓解率达71.2%～83.0%，无进展生存期达9.5～13.1个月，生存期达21.6～22.69个月。因此，NCCN、ASCO、ESMO等指南均推荐EGFR突变阳性的NSCLC患者一线治疗药物首选EGFR-TKI。现在我国上市应用的EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

基于靶点的特异性，EGFR-TKI相比放化疗具有更高的选择性，更小的毒副反应，然而常见的皮肤毒性、消化系统毒性以及少见而严重的间质性肺炎依然在一定程度上限制了EGFR-TKI的运用。此外，几乎所有从EGFR-TKI治疗中获益的NSCLC患者都不可避免地出现耐药或病情复发，耐药问题已成为进一步提高靶向治疗的瓶颈。近年来，越来越多的研究显示中医药联合EGFR-TKI有助于提高靶向药物疗效，减轻不良反应及延缓耐药。本文就近年来中医药联合酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌研究进展综述如下。

1 EGFR-TKI的优势人群

2003年ASCO会议上公布的IDEAL1[4]及IDEAL2[5]研究肯定了吉非替尼在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌患者中的作用。2004年，Paez等[6]及Lynch等[7]报告了EGFR基因突变可以预测EGFR-TKI治疗的敏感性，进一步研究发现EGFR基因突变在不同种族间存在显著差异，亚洲人的EGFR突变发生率最高。PIONEER[8]是首个关于 EGFR突变率流行病学的研究，纳入没有经过选择的初治的亚裔晚期肺腺癌患者1 482例，发现 EGFR 总体突变率为51.4%，其中女性的EGFR突变率高达61.1%，从不吸烟者占60.7%。

2 中医药对EGFR-TKI的增效作用

贾英杰等[9]观察厄洛替尼联合消岩汤加减方治疗NSCLC的临床疗效，结果治疗组病灶有效率(40.00%)及稳定率(73.33%)优于对照组(28.56%、57.01%)；治疗组的KPS评分好转率(66.67%)优于对照组(50.00%)；治疗组患者咳嗽、咳痰、气短、乏力症状明显改善；不良反应方面，治疗组的皮疹发生率(73.33%)明显低于对照组(85.75%)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

刘迎丽等[10]选取112例晚期NSCLC患者，对照组给予单纯吉非替尼治疗，观察组在此基础上给予中医辨证治疗，结果显示观察组的总有效率(46.43%)及生存期(8.3个月)显著高于对照组(30.36%、4.9个月),差异有统计学意义(P<0.05)；观察组的体重变化阳性率(32.14%)、行为改善率(55.36%)及疼痛评分(7.12±2.38)均优于对照组(8.93%、41.07%、4.28±1.28)，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

吕蕾等[11]曾探讨吉非替尼联合艾迪治疗老年NSCLC患者的有效性和安全性，31例IIIB-IV患者随机分为单药组14例和联合组17例，联合组中位生存时间为9.6个月，单药组为7.8个月；联合组的疾病控制率(82.4%)和症状改善率(88.2%)均高于单药组(78.6%、78.6%), 但无统计学差异。提示吉非替尼联合中医药治疗老年晚期NSCLC在控制病灶、改善症状、提高生存期方面具有更好的倾向，值得开展大样本随机对照研究以进一步探讨。

3 中医药对EGFR-TKI的减毒作用

EGFR-TKI治疗NSCLC疗效确切，但容易出现皮肤毒性、消化系统毒性等不良反应，影响患者生活质量，严重者甚至中断治疗影响疗效。2005年公布的研究[12]比较了厄洛替尼及安慰剂对既往一线/二线化疗失败的NSCLC患者的疗效，厄洛替尼将晚期NSCLC 患者的中位总生存期由4.7个月提高至6.7个月，中位疾病无进展时间由1.8个月提高至2.2 个月，疗效较好，但发现治疗组患者的皮疹发生率高达76%，腹泻发生率高达55%，因皮疹和腹泻被迫减量的患者分别为12%和5%，因皮疹和腹泻中止治疗的患者分别为4%和6%。

中医药可以改善EGFR-TKI治疗带来的不良反应。王雄文等[13]观察23例吉非替尼治疗后出现皮疹的患者，予疏风解毒消疹方加减治疗，治愈率为60.9%，好转率为30.4%，总有效率为91.3%；皮疹1/2级治愈率为76.5%，皮疹3/4级治愈率为33.3%，两组治愈率比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示皮疹1/2级较皮疹3/4级预后更好。张培影等[14]将60例接受吉非替尼治疗的肺腺癌患者分为消疹散加吉非替尼组与单纯吉非替尼组，结果发现综合治疗组的各级皮疹发生率均低于单药治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示中药消疹散可以有效降低吉非替尼引起的皮疹反应。

林奕堂[15]应用益气养阴化痰解毒中药配合分子靶向药物治疗60例NSCLC患者，观察组采用中医药联合吉非替尼，对照组单用吉非替尼，两组的不良反应发生率分别为16.7%和33.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其中皮疹发生率分别为10.0%和13.3%，腹泻发生率分别为6.7%和16.7%。

4 中医药克服EGFR-TKI耐药的研究

IPASS、INTEREST及SATRN三项大型临床III期研究分别证实，无论是一线、二线还是维持治疗，具有EGFR敏感突变的NSCLC患者应用EGFR-TKI均可获益，PFS显著延长[2,16-17]。尽管如此，但几乎所有的患者迟早会发生EGFR-TKI耐药，大部分患者PFS约为10～14个月[18-19]。因此，克服EGFR-TKI耐药问题，对于提高EGFR-TKI治疗的临床疗效具有重要意义。

EGFR是一种跨膜的酪氨酸激酶受体，其与胞外配体特异性结合后，使胞内的酪氨酸激酶磷酸化，从而激活信号传导通路RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、STATs,参与细胞增殖、分化、血管形成、转移[20]。EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合阻止了酪氨酸激酶的激活，从而阻断了下游信号传导通路，达到抑制肿瘤生长的作用。目前，中医药在逆转EGFR-TKI耐药方面的相关研究主要为实验研究，提示中药制剂或复方能够抑制EGFR-TKI耐药细胞的增殖，其机制在于抑制了EGFR下游信号传导通路的活化。

韩淑燕等[21]探讨了消癌平注射液逆转K-ras突变的非小细胞肺癌吉非替尼耐药的作用,发现消癌平注射液能增强NCI-H460细胞对吉非替尼的敏感性,促进细胞的凋亡,并能抑制PI3K/Akt/mTOR信号的活化。

陈世敏[22]研究了扶正抗癌方联合吉非替尼在72h不同浓度对人肺癌细胞株A549、H1650、PC9细胞(PC9为EGFR-TKI敏感株、A549为EGFR-TKI低敏感株、H1650为EGFR-TKI耐药株)的影响，发现扶正抗癌方联合吉非替尼含药血清作用于A549及H1650后出现p-EGFR及p-MAPK下调,提示扶正抗癌方对该细胞株的增殖抑制作用可能是透过抑制EGFR及其下游通路Ras/Raf/MAPK的活化而达成的。两药作用于PC9后出现p-Akt下调,提示扶正抗癌方对该细胞株的增殖抑制作用可能是透过抑制EGFR的下游通路PI3K/Akt的活化而达成的。

康小红等[23]观察肺岩宁方联合吉非替尼对肺腺癌裸鼠移植瘤细胞H1975(H1975为吉非替尼耐药细胞株)生长的影响并探讨其可能的作用机制，结果显示肺岩宁方联合吉非替尼在不影响EGFR、AKT、mTOR总蛋白表达的情况下,可显著下调p-EGFR、p-AKT、p-mTOR水平，其作用机制可能与阻断EGFR-PI3K/AKT信号通路有关。

5 EGFR-TKI与中医证候相关性研究

中医药治疗肺癌有效的关键在于辨证论治。“证”是辨证论治的核心，因其充分考虑疾病的时间性和空间性、影响疾病的心理和社会因素以及患者的主客观感受，体现了个体化治疗的特点[24]。因此，中医药联合EGFR-TKI能否提高疗效、减轻不良反应、缓解耐药取决于对应用EGFR-TKI患者中医证候特点的精确把握。5.1 中医证型与EGFR-TKI药物敏感性关系

杨国良[25]曾探讨中医证型与吉非替尼疗效之间的关系，入组III、IV期NSCLC患者84例，于吉非替尼治疗前行中医辨证分型, 治疗后1个月观察各证型治疗后缓解率，治疗后肺脾两虚型缓解率为83.33%,气阴两虚型缓解率为89.47%,阴虚内热型缓解率为59.10%, 痰湿瘀阻肺肾亏虚型缓解率为27.78%。肺脾气虚型与气阴两虚型有效率比较无统计学差异(P=0.136), 肺脾气虚型与阴虚内热型、痰湿瘀阻肺肾亏虚型有效率比较有统计学差异(P<0.05)，气阴两虚型与阴虚内热型、痰湿瘀阻肺肾亏虚型有效率比较有统计学差异(P<0.05),提示中晚期NSCLC中医证属气阴两虚、肺脾气虚者对吉非替尼治疗的敏感性高于其他证型。5.2 EGFR-TKI对中医证型的影响

孙建立等[26]收集101例IIIb期或IV期的晚期NSCLC病例，中医辨证结合吉非替尼治疗30天后进行证候变化分析，发现治疗前脾虚痰湿证13例, 气阴两虚证52例, 阴虚内热证36例；治疗后证型分布变化为脾虚痰湿证2例, 气阴两虚证37例, 阴虚内热证61例, 阴阳两虚证1例。患者多出现口干,腹泻,口腔溃疡,舌质转为暗红,舌苔转薄甚至光剥者,提出肺癌患者接受吉非替尼治疗后有独特的中医证候变化特点，以热毒伤阴、余毒未清为主，热毒伤阴,则见口干、舌红等。肺主皮毛，邪毒内蕴,泛溢肌肤则见皮疹色红,皮肤瘙痒；肺与大肠相表里,邪毒下迫于肠,则见腹泻,邪热上扰于心,则见口腔溃疡等,中医证候变化也发现气虚向气阴两虚、阴虚内热转化的趋势。

王蒙[27]采用回顾性分析的方法研究肺癌靶向治疗后的中医证候特点，共纳入病例92例，应用吉非替尼治疗的患者56例，应用厄洛替尼治疗的患者36例，经中医辨证及归纳后集中在阴虚内热、气阴两虚、脾虚痰湿和阴阳两虚四型，结果表明不同靶向治疗药物对肺癌中医证候变化没有显著差异，均表现为气阴两虚及阴虚内热证较为多见；舌脉表现多为“舌质淡红,苔薄白,脉细弱”为主,与肺癌靶向治疗后的中医证型分布情况相一致。

6 展望

医学分子生物学及基因检测诊断技术的快速发展，对不同组织分型的肺癌可进一步进行分子分型，肺癌的治疗进入个体化治疗新时代，其发展趋势是针对特定的靶点分型，选定特定的人群(如EGFR-TKI的优势人群)，应用合适的药物以延长晚期NSCLC的生存期，提高生活质量。而这与中医辨证论治高度相似，西医的靶向治疗是分子水平的个体化治疗，中医是辨证论治的个体化治疗，中西医的治疗观念有了交融，为中西医有机结合治疗肺癌提供了一个新的治疗思路。然而，中医药结合EGFR-TKI靶向治疗NSCLC还存在一定的问题：首先中医药的治疗尚缺乏统一的辨证分型，各医家大多根据自身临证经验划分证候类型，致使治则治法不尽相同，得出的结论亦不完全一致；其次，靶向治疗后中医证型变化规律尚不十分明确，值得开展进一步研究；再者，大多数中医药结合EGRF-TKI的临床报道多为单组小样本研究，且缺乏EGFR基因状态的指导，循证依据不足。

因此，今后中医药结合EGFR-TKI研究应在统一主要证型的基础上，以EGFR基因状态为指导，开展大量的前瞻性、大样本、随机对照的临床试验研究，以积累临床数据，总结治疗规律，规范治疗模式，使患者得到更好的治疗。

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(责任编辑：魏 晓)

Research of Traditional Chinese Medicine Combined with Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Wu Qiongxi，Liu Lingshuang*，Jiang Yi
(Long Hua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032,China)

Recenly, the molecular targeted drugs which take the genes as the target is the new trend among the treatment of advanced NSCLC. EGFR-TKI is the most popular targeted drug studied with sufficient evidence, widely used clinically. This review summarises the therapy of TCM combined with EGFR-TKI on advanced NSCLC in the last couple years.

Non-small-cell Lung Cancer;Tyrosine Kinase Inhibitor；Traditional Chinese Medicine; Review

2015-01-12

吴琼茜(1987-)，女，上海中医药大学硕士研究生，研究方向为中医药防治恶性肿瘤。

刘苓霜(1965-)，女，上海中医药大学附属龙华医院主任医师，硕士生导师，研究方向为中医药防治恶性肿瘤。E-mail:liulingshuang107@hotmail.com

R256.1

A

1673-2197(2015)11-0061-03

10.11954/ytctyy.201511024