氢质子磁共振波谱在阿尔茨海默病中的临床应用进展

陈　飞，张志平(综述)，董从松，戴真煜(审校)

(东南大学医学院附属盐城医院影像科，江苏 盐城 224001)



氢质子磁共振波谱在阿尔茨海默病中的临床应用进展

陈飞，张志平(综述)，董从松，戴真煜※(审校)

(东南大学医学院附属盐城医院影像科，江苏 盐城 224001)

摘要：氢质子磁共振波谱(1HMRS)是近年来发展迅速的无创检测活体组织内化学代谢物质的技术手段，对物质改变敏感且可重复性高。1HMRS作为一种客观的特异性指标已成为痴呆的主要研究手段，有效弥补了其诊断主要依赖于临床表现和认知量表的状况。1HMRS已被证实在痴呆的早期诊断、鉴别诊断、治疗监测等方面具有重要的作用。因此，痴呆最主要的类型阿尔茨海默病是1HMRS的研究热点。

关键词：阿尔茨海默病；氢质子磁共振波谱；代谢物；海马

氢质子磁共振波谱(proton magnetic resonance spectros-copy，1HMRS)是近年来发展迅速的无创检查方法，对活体脑内的神经化学物质改变敏感且可重复性高[1-2]，被广泛运用于中枢神经系统各类疾病中，如轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)[3-4]、各型痴呆[5-6]、脑血管病[7]、精神类疾病[8]、多发性硬化[9]、帕金森病[1]、癫痫[10]、肿瘤[11]及手术或创伤后应激反应[12]等，其中预测MCI向痴呆的转化及痴呆的诊断、鉴别诊断、治疗监测等方面是研究热点。研究表明，阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最主要的痴呆类型，占全部痴呆的60%～70%。MCI特别是遗忘性MCI更易进展为AD而不是其他类型痴呆，文献报道其进展率分别为10%～15%(1年内)、40%(满2年)、53%(满3年)、80%(满6年)和 100%(满9.5年)[3]。因此,对AD的早期诊断和治疗干预具有重要的社会经济学价值。而1HMRS在过去的20年已被证实在痴呆的早期诊断、鉴别诊断、治疗监测等方面具有重要的作用[3-6]。现对1HMRS可检测脑内代谢物及其在AD中的临床应用进展予以综述。

11HMRS主要可检测脑内代谢物的临床意义

1.1N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)峰NAA是一种氨基酸，波峰位于2.01化学位移单位百万分率(parts per million,ppm)，是脑内最主要的1HMRS可检测代谢物，浓度10～12 mmol/L。NAA仅存在于神经元内，主要由神经元产生，被认为是神经元数量的标志物。有学者认为NAA与神经元中线粒体ATP产生息息相关，认为NAA形成于线粒体[12]。同时研究表明，急性脑损伤时NAA会一过性下降，并且在一些脑白质病变、癫痫研究中发现NAA改变是可逆的，表明NAA亦是神经元功能的标志物[9,13]。NAA的功能还未完全清楚，可能参与脑内的脂肪酸合成、髓鞘形成、调节蛋白质合成及作为天冬氨酸的储存形式等。NAA的降低被发现与神经代谢紊乱、神经元轴突、树突数量下降、神经元的丢失、老年斑的数量等紧密相关。

1.2肌醇峰肌醇是一种单糖，波峰位于3.45～3.6 ppm及4.0 ppm，合成于胶质细胞，不能穿透血脑屏障，包含自由肌醇和磷酸肌醇两种成分，被认为是神经胶质标志物[3,14]。肌醇也可产生于髓鞘溶解，在体内参与渗透压调节、细胞内信使以及解毒等过程[14]。肌醇增高表明胶质增生或胶质细胞体积增大。

1.3胆碱复合物峰波峰位于3.2 ppm，由甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱和自由胆碱共同组成。其中前两者是该波峰的主要成分，是细胞膜代谢的前体及裂解产物；后者是乙酰胆碱合成的前体。细胞膜中的胆碱在1HMRS中是不可见的[15]。髓鞘溶解和炎症可引起胆碱峰增高，在某些病变比如多发性硬化中同时有炎症和脱髓鞘存在，此时解释上会部分重叠[9]。胆碱峰增高也可由细胞增殖导致，因此常用于脑内肿瘤性病变恶性程度的标志[11]。

1.4肌酸峰波峰位于3.0 ppm和3.9 ppm，由肌酸和磷酸肌酸组成，是细胞能量状态的标志物，在人脑中的浓度被估为8.6 mmol/L[14]。因其在脑内的浓度相对稳定，被很多学者用来作为脑内其他代谢物改变的参照物，反映其他代谢物水平的改变，以代替1HMRS的绝对定量，简化分析过程。研究证实，在AD初期，个体脑内肌酸基本维持稳定，值得注意的是，当出现组织破坏时，肌酸水平会下降[14]。另研究表明，年龄及海马部位不同，肌酸绝对定量水平亦不同，并且在某些神经病理改变时肌酸亦是可变的[7,16]。

1.5谷氨酰胺和谷氨酸复合物峰波峰位于2.1～2.4 ppm。因谷氨酰胺和谷氨酸结构复杂相互连锁，在1HMRS中很难采集各自信号以区分[1]。谷氨酸是一种兴奋性神经递质并参与能量代谢，而谷氨酰胺具有调节和灭活神经递质的作用。因谷氨酸复合物的信号很难从基线大分子信号中有效分辨出来，特别是在采用短回波时间(echo time,TE)的技术下其谱线可靠性很差，所以在AD1HMRS的研究中一般很少分析谷氨酸复合物[14]。

21HMRS数据采集及分析

2.11HMRS数据采集

2.1.11HMRS数据采集技术1HMRS数据采集方式主要包括单体素1HMRS(single-voxel1HMRS,SVS)和多体素1HMRS(multi-voxel1HMRS,MVS)，其中MVS又可以分别以二维和三维的方式实现[14]。不同代谢物具有不同的横向弛豫时间，导致1HMRS通常会采用不同的TE时间(长或短)以突出某种代谢物信号。肌醇具有比其他显著的代谢物质(比如NAA、肌酸、胆碱等)更短的横向弛豫时间，因此为有效显示肌醇峰，需在30～35 ms的短TE时间下[17]。目前而言，短TE1HMRS技术仍有一些技术挑战，比如水抑制、皮下脂肪信号及涡电流干扰等，从而影响代谢物测量的可重复性。另外，1HMRS技术运用于AD时存在一些独特的技术挑战，比如检测前内侧颞叶(AD中较早受损且相对较为严重的一个脑区)代谢物浓度时，因其靠近骨质与气体导致磁场均匀性与水抑制很难实现，此时通过饱和带技术可有效改善信噪比，有利于该脑区代谢物浓度的精确稳定测量[17]。

2.1.2SVS与MVS的比较SVS技术采集区域为组织的某一区域，2D-MVS技术采集组织某一层面代谢物信号而3D-MVS 技术则同时采集组织多个层面[18-19]。SVS谱线包含更加复杂的信号成分，水脂信号对于需检测代谢物信号干扰较大，但其信噪比较高。MVS信噪比相对较低，并且可检测代谢物相对较少，但其谱线基线相对较稳。SVS较MVS需要时间更短，分辨率更高，且代谢物定量检测更加稳定。MVS采集技术与SVS相比亦有自身的优势：①MVS可同时采集单或多个层面并划分为多个小感兴趣区域，后处理过程根据需要选择具体部位，可有效避免部分容积效应；②MVS可同时分析不同脑区代谢物的分布差异，更有利于与对照组进行不同部位代谢物分布规律的比较；③MVS有利于对于对弥漫病变或大的不均一病灶进行分析[15]。

2.21HMRS数据分析已知短TE1HMRS的一些技术挑战，其谱线数据形态基线不稳定，代谢物信号重叠等均导致目前制造商所提供的数据处理软件难以实现对复查多重谱线进行精确分析[15]。故目前仍以长TE1HMRS 所测代谢物浓度分析更加精确与稳定，然而因肌醇在AD研究中的重要价值，导致短TE1HMRS的广泛运用[17]。商业软件LCModel[3]及免费软件jMRUI and SITools[15]等数据分析软件已应运而生，根据定位、参数信息及谱线对1HMRS数据进行几乎自动化的分析，使短TE1HMRS数据更加稳定与精确。

对于相对定量与绝对定量在1HMRS脑内代谢物测定的运用价值上的争论一直存在。现在有观点认为只有绝对定量是可接受的，因为脑内肌酸的水平会随着年龄及某些病理改变而改变[7,14,16]。但代谢物绝对水平的计算需要修正各种因素，包括：混合成分的有效区分，修正T1和T2弛豫效应，修正激发与接收配置参数，确定真实的而不是规定的样本体积等[14]。也有观点认为绝对定量是不可能修正所有影响因素的，特别是在某些病理因素存在的情况下。目前大部分学者仍以脑内肌酸作为内参考而对其他代谢物的改变进行相对定量分析研究。LCModel软件[3]是目前运用较为广泛的绝对定量软件，同时也会输出相对定量结果，以及两种结果的标准差。

31HMRS在AD中的应用

3.1AD中各种代谢物的改变目前为止，大部分研究表明与正常老年志愿者相比，AD患者NAA下降、肌醇升高[5-6,17,20-22]。对于胆碱水平是否改变结论不一致。一些研究表明AD患者胆碱峰会增高，一些降低[15]，另外一些则没有变化[5-6]。虽然有个别研究表明肌酸在AD中是会改变的[5,21]，但大部分研究还是认为肌酸在脑内的浓度是相对稳定的，从而以肌酸作为内在参照物对其他代谢物进行比较。

NAA下降在不同的研究中其检测的脑区也不一样，主要包括海马[4-6,23]、内侧颞叶、后扣带回、额叶、侧脑室旁白质、楔前叶及顶枕叶等[3-4,6,21]。NAA下降既发生在灰质皮层也发生在白质，对应区域与AD病理改变区域相一致并得到了一些死后活检的证实，表明NAA下降与一些神经病理改变(比如老年斑、神经纤维缠结、载脂蛋白e基因标志存在等)密切相关。但目前这种死后活检证实病例相对较少，并且还存在一些不可控因素(比如死后NAA本身的下降、并存病的存在、脑组织的固定等)。

肌醇增高与AD患者脑内的胶质增生或细胞膜异常相关。以往1HMRS研究报道，最早出现肌醇增高的脑区是内侧颞叶[21]，也报道了一些另外的脑区比如前后扣带回、顶叶、脑室旁白质等[3-4,6]。肌醇增高似乎在灰质比白质更明显一些，可能与AD早期先影响脑皮质区域有关。

AD中胆碱峰增加的一种可能解释是神经变性导致的细胞膜转置，另一种解释是AD中乙酰胆碱合成的慢性缺乏导致需要磷脂酰胆碱分解代谢产生的自由胆碱的增加。当AD患者应用胆碱能拮抗剂进行治疗时原先增高的胆碱呈下降趋势，表明胆碱乙酰转移酶活性下调引起了胆碱峰增高[17]。

研究表明，NAA下降、肌醇增高与多种认知功能神经心理学量表密切相关[3,20,23]。通过NAA、肌醇、NAA/肌醇或者NAA与肌酸的比值以及联合其他影像手段能有效地区分临床诊断AD与正常老年对照，文献报道，灵敏度为72%～100%，特异度为75%～86.7%[5,23]。

3.21HMRS作为AD转化的生物学标志在AD发展成为不可逆性损伤之前对其进行早期干预治疗是行之有效的控制办法，所以早期诊断显得尤为重要。1HMRS作为神经影像学标志应具备以下特征：①能准确检测出早期的神经变性病理改变；②能反映出病理改变的阶段；③预测一个具有早期病理改变的个体是否会变成AD，监测其干预治疗效果，指导及时更换治疗方式。目前大量1HMRS研究集中在预测MCI向AD转化指标[3-5,21,23]。

遗忘型MCI是指不满足痴呆诊断，具有记忆力障碍表现的阶段，通常已经具有早期AD的病理改变，所以是研究AD干预治疗及监测治疗效果的重要分组。Yang等[3]通过2D-MVS1HMRS及LCModel软件的运用对遗忘型MCI进行研究，发现双侧后扣带回、脑室旁白质及左侧楔前叶下部NAA、NAA/肌酸下降，肌醇/肌酸的增高只出现在右侧后扣带回及左侧脑室旁白质，另外还发现左侧脑室旁白质中胆碱增加差异亦有统计学意义。Walecki等[4]通过对31例MCI患者平均3年的随访，发现10例进展为AD，13例有进展还未达AD诊断标准，另外8例病情稳定。随后对3组患者海马及后扣带回的SVS1HMRS进行分析发现，病情轻度进展组较病情稳定组左额叶肌醇/H2O升高；进展为AD组与病情轻度进展组之间NAA/肌酸差异有统计学意义，左颞叶外侧NAA/H2O在病情轻度进展组明显下降。国内也有相关研究表明从正常对照组、MCI组到AD组，后扣带回及海马肌醇/肌酸呈逐渐上升趋势、NAA/肌酸呈逐渐下降趋势，其中后扣带回较海马区改变更明显[22]。亦有不同意见，一个多中心研究表明，NAA的浓度在正常对照组与MCI组间差异无统计学意义，肌醇的浓度在正常对照组、MCI组及AD组间差异均无统计学意义[21]。

4展望

在痴呆的诊断与鉴别诊断中，组织病理学改变是金标准，所有潜在的可用来代替的生物标志均需经受金标准的考验，其临床应用才能被广泛认同。目前1HMRS研究尚缺乏大样本病理证实研究。进一步的大样本1HMRS随访，对于痴呆的鉴别诊断及监控病情进展并最终得到病理证实是研究趋势。目前1HMRS作为唯一的无创活组织检测代谢物的手段，仍然是不可或缺的，并有望成为金标准的代替者。

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The Clinical Application Progress of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Alzheimer DiseaseCHENFei,ZHANGZhi-ping,DONGCong-song,DAIZhen-yu.(DepartmentofRadiology,theAffiliatedYanchengHospitalofSoutheastUniversityMedicalCollege,Yancheng224001,China)

Abstract:Proton magnetic resonance spectroscopy(1HMRS) is a noninvasive test technology for living tissue chemical metabolite changes with rapid development in recent years,which is sensitive and repeatable.As an objective specific indicator,1HMRS has been the major research approach for dementia,which is an effective supplement for the situation that the diagnosis of dementia is mainly dependent on the clinical manifestation and scale analysis.1HMRS has been confirmed to play an important role in the early diagnosis,differential diagnosis and treatment monitoring of dementia.Therefore,Alzheimer disease,which is the major subtype of dementia,is the research focus of1HMRS.

Key words:Alzheimer disease; Proton magnetic resonance spectroscopy; Metabolite; Hippocampus

收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-11-27编辑：相丹峰

基金项目：盐城市医学科技发展计划(YK2013063)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.047

中图分类号：R445.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2423-04