晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展

王伟林(综述)，闻　浩(审校)

(南京医科大学第二附属医院普外科，南京 210011)



晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展

王伟林△(综述)，闻浩※(审校)

(南京医科大学第二附属医院普外科，南京 210011)

摘要：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，靶向治疗在其治疗模式中发挥着重要作用。肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移中的关键环节，针对新生血管的靶向药物在肿瘤综合治疗中扮演越来越重要的角色。目前在临床中被批准用于晚期结直肠癌的抗血管药物主要有贝伐单抗、阿柏西普、瑞格非尼等。该文就抗血管生成靶向药物在晚期结直肠癌靶向治疗中的研究进展进行综述。

关键词：晚期结直肠癌；抗血管生成；贝伐单抗；瑞哥非尼；阿柏西普

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，已跃居全球恶性肿瘤发病率的第3位[1]。早期结直肠癌首选根治性手术切除，而转移复发的和局部晚期的结直肠癌则以传统放化疗为主。随着肿瘤细胞信号转导途径等方面研究的深入,作用于细胞受体、信号转导、细胞周期和血管生成等相关分子的靶向治疗逐渐成为晚期结直肠癌化学治疗的新方向，且在临床试验或临床应用中取得了很好的疗效。现就抗血管生成靶向药物在晚期结直肠癌靶向治疗中的研究进展进行综述。

1抑制血管内皮生长因子与受体结合的单克隆抗体

1.1作用机制贝伐单抗(Bevacizumab)是一种人源化的单克隆抗体，可以阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生物活性，抑制肿瘤新生血管的形成，从而阻断肿瘤生长所需的营养供应，发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，贝伐单抗通过多个机制抑制血管生成，降低肿瘤间质中的压力，使化疗药物更容易释放至肿瘤组织内部，加强化疗的作用[2-3]。阿柏西普(Ziv-aflibercept)是一种重组人融合蛋白，与贝伐单抗相比，与VEGF-A的亲和力更高，并且可与VEGF-B和胎盘生长因子紧密结合，从而抑制这些蛋白与内源性受体的结合与活化，减少新血管的生成并降低血管的通透性[4]。

1.2临床研究2004年，Hurwitz等[5]进行的贝伐单抗联合伊立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(IFL方案)治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期临床试验研究，共纳入813例患者，分贝伐单抗+IFL方案和安慰剂+IFL方案两组；结果显示，IFL方案联合贝伐单抗组总生存时间和疾病无进展生存期均延长4个多月。正因为如此，贝伐单抗成为首个被批准为一线转移性结直肠癌的治疗药物。2007年，美国东部肿瘤协作组E3200研究表明，奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(FOLFOX4)方案联合贝伐单抗治疗晚期结直肠癌的无进展生存期较单用FOLFOX4方案明显延长(7.3个月比4.7个月)，而单用贝伐单抗组无进展生存期仅为2.7个月[6]。因此，不建议将贝伐单抗单药用于晚期结直肠癌的治疗。2012年，关于贝伐单抗应用于晚期结直肠癌一线治疗的荟萃分析显示，应用贝伐单抗治疗的无进展生存期和总生存时间都有显著获益，并且在亚组分析中，贝伐单抗联合氟尿嘧啶或伊立替康为基础的化疗方案优于其他化疗方案[7]。2013年，Bennouna等[8]针对既往接受贝伐单抗联合一线化疗后复发的转移性结直肠癌患者进行的Ⅲ期临床试验结果显示，贝伐单抗联合化疗的中位总生存期较一线单药化疗显著延长(11.2个月比9.8个月)，提示化疗后复发的结直肠癌同样获益。综上所述，贝伐单抗在晚期结直肠癌的各线治疗中都发挥着积极的作用。有一项针对奥沙利铂治疗失败后的转移性结直肠癌进行的多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验，结果显示，阿柏西普联合FOLFIRI(亚叶酸+氟尿嘧啶+伊立替康)组相对于安慰剂联合FOLFIRI组总生存时间有所改善(13.5个月比12.1个月)，且总缓解率明显提高[9]。目前，一项面向亚洲国家进行的多中心、多国研究(EFS11338)正在进行中，其目的是评估阿柏西普较安慰剂对于无进展生存期和总生存时间的改善作用，并检测外周血中相应的生物标志物，试验结果值得期待[10]。

1.3不良反应贝伐单抗的使用伴随着不良事件的增多，其中高血压、中性粒细胞减少、胃肠道出血、穿孔是常见的致死原因[11-12]。最近的荟萃分析结果显示，一线化疗联合贝伐单抗与单纯一线化疗相比，3级或4级不良事件的总发生率增加6.9%[13]。总的来说，贝伐单抗的应用可能提高不良事件的发生率，但其在晚期结直肠癌治疗中依然有较大获益。研究表明，阿柏西普较安慰剂组的停药率显著增加(26.6%比12.1%)，最常见的导致停药的毒性反应有体乏、无力、感染、腹泻、高血压及静脉血栓，甚至可能出现严重的出血事件(包括胃肠道出血)以及胃肠道孔[9]。跨研究对比发现，二线化疗联合贝伐单抗或阿柏西普疗效相似，都增加了1.4个月的生存期，但是阿柏西普有更多的毒性可能[8-9]。阿柏西普的应用可能显著增加不良事件的发生率，这将限制其临床应用，仍需要进行更多临床研究。

1.4在老年患者中的应用尽管贝伐单抗自批准以来获得了迅速应用，但是其在转移性结直肠癌的老年患者中使用较少，可能与老年患者有较多的合并症且心肺功能较差有关，其安全性更值得考量。Cunningham等[14]进行的Ⅲ期临床试验，共纳入280例年龄在70岁及以上、既往未接受过治疗、不可手术切除且不可作为奥沙利铂和伊立替康化疗方案的转移性结直肠癌患者，随机接受贝伐单抗联合卡培他滨或卡培他滨单药治疗；结果显示，联合组的无进展生存期显著延长，但同时治疗相关的严重不良事件和贝伐单抗特有的出血事件均明显增多。近期，美国SEER医保数据库分析显示，相比65～69岁患者，≥80岁的患者往往都不能耐受贝伐单抗治疗[15]。因此，年龄作为目前并发症发生的重要因素，使贝伐单抗在老年直肠癌治疗中的运用尚未达成共识。

1.5疗效预测随着靶向药物治疗的应用越来越广泛，预后标志物在患者靶向药物选择中越来越重要。目前的研究主要从肿瘤组织分子标志物、基因型及单核苷酸多态性(VEGF基因型、多硫基因组成员EZH2)、细胞因子及其他血液学分子标志(表皮细胞生长因子、巨噬细胞来源细胞因子和IL-10、IL-6、IL-8)、循环血细胞(循环血内皮细胞、循环血肿瘤细胞)、影像学检查、血清肿瘤标志物(癌抗原19-9、癌抗原125)、合并症(高血压)的出现等方向探索可能有效的标志物，但是由于样本量不理想、实验结果可靠性低，缺乏前瞻性预测研究等问题导致贝伐单抗并没有明确的疗效预测标志[16]。2013年，一篇研究贝伐单抗诱导的高血压及其与晚期结直肠癌预后关系的荟萃分析结果显示，相比未出现高血压的患者，贝伐单抗诱导的高血压患者的无进展生存期、总生存时间和客观缓解率3个指标均有明显改善[17]。因此，贝伐单抗诱导的高血压可作为其在转移性结直肠癌中的疗效预测手段。

2小分子酪氨酸激酶抑制剂

瑞格非尼(Regorafenib)是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制药，可抑制多个酪氨酸激酶靶点，主要通过抑制VEGF受体(VEGF receptor，VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、酪氨酸激酶受体TIE-2和血小板源性生长因子受体的活性从而抑制新生血管形成[18]。Strumberg等[19]进行的瑞格非尼Ⅰ期临床研究，共纳入38例晚期结直肠癌患者，结果显示，在获得可评价疗效的27例患者中，部分缓解1例，疾病稳定19例，中位无进展生存期为107 d。随后的一项Ⅲ期临床研究共纳入760例化疗后复发的转移性结直肠癌患者，分为瑞格非尼组和安慰剂组，结果显示，瑞格非尼组较安慰剂组总生存期显著延长1.4个月；研究中还发现，瑞格非尼组患者不管是KRAS基因野生型还是突变型，总生存期均有所延长[20]。但值得注意的是，瑞格非尼目前仅对标准治疗后进展的患者有效。Strumberg等[19]进行的瑞格非尼Ⅰ期临床研究显示，主要不良反应为手足综合征(12例，32%)、乏力(4例，11%)、高血压(4例，11%)和皮疹(2例，5%)。在一项Ⅲ期临床试验中，瑞格非尼最常见的3级或以上的毒性反应有手足综合征(17%)、体乏无力(10%)、高血压(7%)、腹泻(7%)和红斑/脱皮(6%)[20]。

3小结

抗血管生成靶向药物在转移性结直肠癌各线治疗中显著延长无进展生存期及总生存时间，同时患者表现出良好的耐受性，但是最佳的给药方案仍值得继续探讨。目前抗血管生成药物并没有明确的疗效预测标志，但随着分子生物学的快速发展和其在医学领域中的延伸应用，通过检测结直肠癌发生、发展的重要基因，根据检测结果预测靶向治疗的疗效，从而为患者提供更加有效的个体化治疗方案将变为可能。

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Update on Anti-angiogenic Targeted Therapies in Advanced Colorectal CancerWANGWei-lin,WENHao.(DepartmentofGeneralSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China)

Abstract:Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors,and targeted therapy plays vital roles in its treatment.As tumor angiogenesis plays a critical role in the process of tumor growth,invasion and metastasis,drugs targeted angiogenesis have become more and more important in the comprehensive therapy of cancer.Three antiangiogenic agents are currently approved in the clinical treatment of advanced colorectal cancer：bevacizumab，ziv-aflibercep，and regorafenib.Here is to make a review of the progression of anti-angiogenesis drugs in the targeted therapy of advanced colorectal cancer.

Key words:Advanced colorectal cancer; Anti-angiogenic; Bevacizumab; Regorafenib; Ziv-aflibercept

收稿日期：2014-11-21修回日期：2014-12-18编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.024

中图分类号：R735.34

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2366-03