尿酸代谢异常与阿尔茨海默病关系的研究进展

杨南竹(综述)，贠相华(审校)

(天津市第一医院内科，天津 300232)



临床医学

尿酸代谢异常与阿尔茨海默病关系的研究进展

杨南竹※(综述)，贠相华(审校)

(天津市第一医院内科，天津 300232)

摘要：阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆的常见类型。近年来提出的氧化应激及自由基损伤学说认为，氧自由基生成与清除间的不平衡是诱发AD的主要原因。正常情况下，尿酸是内源性过氧化氮清除剂，对人体具有保护作用；但在血尿酸水平过高时,其又有促氧化特性,可导致多种疾病发生。这说明尿酸水平可以作为一个敏感指标，反映AD患者病情的严重程度及进展情况。

关键词：阿尔茨海默病；尿酸；抗氧化

阿尔茨海默病 (Alzheimer′s disease，AD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要表现为进行性认知障碍、记忆减退、人格改变等，可能导致个人生活能力下降，甚至出现精神与行为异常，严重影响生活质量。AD的发病机制至今仍不清楚，有研究认为，AD的发生、发展可能与血尿酸水平的降低有关[1]。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物,以尿酸盐的形式分布于细胞外液中。正常生理水平血浆中的尿酸是血浆抗氧化作用的主要成分，可以清除过氧化物、羟基、氧自由基，阻断硝基化反应，降低体内的氧化应激水平，对人体具有保护作用；但当血尿酸水平过高时,它又有促氧化特性，引起一系列氧化应激反应，成为致病因素。现就尿酸代谢异常与AD关系的研究进展予以综述。

1AD的发病机制

AD的病理特征包括β淀粉样蛋白沉积、老年斑形成、神经元纤维缠结形成以及突触丧失、神经元丢失等神经系统退行性变等。AD的发病机制尚不清楚，有多种假说，但均不能全面解释其神经系统的病理变化。近年来，氧化应激及自由基损伤学说受到研究者的关注，在一定程度上氧化应激假说综合了其他几种假说，可以认为氧化应激贯穿于AD发生、发展的整个病程[2-4]。正常情况下,体内同时存在氧自由基和抗氧化物质，氧自由基的产生和清除处于动态平衡中。AD伴有大量自由基生成,清除自由基能力不足,同时抗氧化物质大量消耗,引起神经元变性、坏死，造成认知功能障碍、精神行为异常。由此认为，氧自由基生成与清除之间的不平衡是诱发AD神经病理改变的主要原因[5]。有专家认为，自由基损伤线粒体造成氧化磷酸化障碍,导致细胞能量不足；损伤脂质并造成脱氧核糖核酸和核糖核酸产生过氧化，触发脱氧核糖核酸突变；过氧化脂质代谢分解产物与脑内蛋白质及磷酸结合能形成脂褐素沉积于脑内,导致智力障碍；上述一系列氧化反应及糖化终产物等生物标志物水平升高与脑组织存在广泛氧化应激反应有关[6-7]。通过监测氧化标志物水平可了解机体的氧化应激水平。Polidori等[8]在对AD患者的临床研究中，通过测定包括尿酸在内的多种水溶性抗氧化剂、脂溶性抗氧化剂、脂质过氧化反应标志物(丙二醛)以及蛋白质氧化标志物的水平发现，AD组血清中的抗氧化剂水平均低于正常组，而氧化标志物水平高于正常组；且与对照组相比,AD组的蛋白质氧化标志物水平明显增高，提示AD与大量抗氧化物质的缺乏和氧化标志物的增加有关。另外，有专家认为，AD早期发生的血管损伤与动脉粥样硬化可能具有相同的发生机制，内皮细胞损伤、功能障碍均可能为AD的血管性危险因素[9]。近年来越来越多的证据提示，包括高尿酸血症、高脂血症、肥胖、高血压、糖尿病等多种代谢异常与AD的发病密切，一些心血管疾病的危险因子同时也是AD的危险因素，会增加AD发病的风险[10]。

2尿酸的抗氧化及促氧化作用

尿酸是嘌呤代谢的终产物，是血浆抗氧化作用的主要成分，其抗氧化作用可能对多发性硬化、帕金森病、AD和脊髓损伤等有一定保护作用。Bergamini等[11]证实，通过降低氧化应激标志物水平能改善血管内皮功能障碍。作为一种强有力的自由基清除剂，尿酸参与过氧化氮的代谢，是内源性过氧化氮清除剂。正常状态下，血尿酸通过清除过氧化物、羟基、氧自由基，抑制过氧化亚硝酸盐介导的硝化反应，增强红细胞膜脂质抗氧化，降低体内的氧化应激水平，防止细胞溶解凋亡[12-13]。尿酸还可以增强超氧化物歧化酶的活性防止细胞发生过氧化，起到保护细胞作用。人体内过多的铁离子能促进活性氧自由基的产生，造成氧化损伤；而尿酸可以通过螯合体内过多的金属离子，降低铁依赖的抗坏血酸的氧化应激水平，从而起到保护神经元的作用[14]。但当血尿酸水平过高时,又具有促氧化特性,可导致多种疾病发生。高尿酸血症多伴有代谢综合征的特征，其可能的机制包括：①高尿酸血症时尿酸微结晶容易析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜；同时介导血管平滑肌细胞增殖，促进血栓素A、血小板源性生长因子及其受体、单核细胞趋化蛋白1等合成，引起血小板黏附和聚集；纤溶系统的失衡与血浆纤溶酶原激活物水平的降低与纤溶酶原激活物抑制剂水平增高有关，可促进动脉粥样硬化形成。②高尿酸血症导致细胞内线粒体钙稳态失衡，引起线粒体功能损伤，使细胞内氧自由基及细胞炎性因子的产生增加，直接损伤细胞。③尿酸在合成过程中产生的超氧阴离子可灭活一氧化氮，抑制内皮细胞内内皮型一氧化氮合酶的产生以及一氧化氮的释放，形成强氧化剂-过氧亚硝基阴离子，损伤血管内皮功能。④尿酸在肾脏大量沉积，增加氧化应激，促进氧化低密度脂蛋白及脂质过氧化，引起肾功能减退，导致高密度脂蛋白大量排放和低密度脂蛋白大量堆积，使载脂蛋白代谢受阻，造成动脉硬化；另外，动脉粥样硬化斑块中尿酸水平可增高5～6倍。⑤高尿酸导致细胞炎性因子的释放增加，具有促增殖和促炎作用；尿酸可通过激活核转录因子等导致细胞增殖，使细胞因子合成增多，对机体造成损害；尿酸可能通过上述多方面同时作用导致内皮功能障碍，影响心脑血管系统[15-20]。

3尿酸代谢异常与AD的关系

宋彦等[21]在动物实验中发现，一定剂量范围内[5～10 mg/(kg·d)]的尿酸能改善AD大鼠的学习记忆能力，这一作用存在量-效关系，超过此剂量范围保护作用降低甚至消失，说明尿酸在一定范围内具有抗氧化应激能力，低于或高于这一范围反而会通过氧化应激反应损伤机体细胞；其机制可能为一定水平的尿酸通过发挥抗氧化作用，抑制大鼠海马组织细胞凋亡信号通路中一个重要的蛋白酶——胱天蛋白酶3的表达，减轻海马组织的损害，保护海马神经元，从而改善大鼠的学习记忆能力及认知功能；但尿酸水平过高，可导致血管内皮功能紊乱，同时出现氧化应激，进而导致微血管病变及小动脉玻璃样变、大血管硬化等，反而会增加氧化损伤及细胞损害；这些都会使认知功能障碍的风险增加，该实验的不足之处是没有设置高尿酸血症大鼠作为对照组。Kim等[22]在对AD患者的研究中发现，在校正了混杂因素后，AD组血尿酸水平比对照组显著降低。这符合氧化应激及自由基损伤学说，其机制可能是尿酸减少导致超氧化物歧化酶活性降低及过多铁离子积聚，产生大量活性氧自由基，造成脂质过氧化；过氧化脂质代谢分解的产物与脑内蛋白质及磷酸结合形成脂褐素沉积于脑内，影响海马中参与突触形成和胞吐的突触囊泡蛋白——突触素的功能，最终导致神经传递受阻，影响学习与记忆，从而发生认知功能障碍[23-25]。有试验发现，随着AD患者痴呆程度的加重，尿酸水平随之升高，说明尿酸水平可以作为一个敏感指标，反映AD患者病情的严重程度及进展情况[26]。研究发现，AD患者血尿酸水平较正常对照组低，患者认知功能与受教育水平和尿酸水平呈正相关，表明尿酸水平相对低的患者认知功能下降较明显[27]。但其确切机制还有待进一步探讨。也有学者发现，高于正常尿酸水平的AD患者同样存在记忆和认知功能减退[22,24]。另外，有研究发现，在排除一些混杂因素后，较高血尿酸水平的轻度认知功能障碍患者进展为AD的速度减慢，从而提出血尿酸可能为认知功能障碍的危险因素[2]。高尿酸水平对保护认知能力有重要作用，能降低AD风险，延缓认知功能障碍向着AD发展的速度。因此认为，尿酸可能成为AD早期认知功能障碍的预测因素之一，从而有助于早期发现AD患者的认知功能障碍症状，在一定范围内调控尿酸水平，可能减缓认知功能障碍患者向痴呆的发展。这与尿酸作为抗氧化剂具有神经保护作用有关。研究提示，尿酸水平升高可能增加AD的患病风险，但影响有限[28]。这与Schretlen等[29]对AD患者的研究结果是一致的，该研究发现，生理范围内高水平的血尿酸也可能会增加老年人认知功能障碍的风险，因此降低血尿酸水平可能会减少认知功能障碍的发生，降低痴呆发生的风险。血尿酸水平与高血压、糖尿病、高血脂、脑卒中等疾病密切相关，而这些疾病又是AD较为明确的危险因素。另外，尿酸水平不受患者年龄、性别影响，AD患者尿酸水平低于正常人，是患者尿酸消耗过多还是低尿酸引起AD均需要更多研究来证实。血尿酸水平与痴呆的关系如何，目前尚未有一致的结论。高尿酸血症对AD痴呆是危险因素还是保护因素，目前也尚不明确，还需要更大规模的临床研究来证实。

4小结

尿酸同时具有抗氧化和促氧化的双重性质，适量的血尿酸水平具有抗氧化应激能力，低于或高于这一范围均会通过氧化应激反应损伤机体细胞。AD患者的痴呆程度伴随尿酸水平的升高而加重，因此在一定范围内调控尿酸水平可能减缓认知功能障碍患者向痴呆的发展。但尿酸对AD作用的具体机制和远期影响仍需进行大规模前瞻性双盲随机对照临床试验，目前相关研究较少，深入研究将有利于认知功能障碍的早期诊断和合理治疗。

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Research Progress of Relationship between Uric Acid Metabolism and Alzheimer DiseaseYANGNan-zhu，YUNXiang-hua.(DepartmentofMedicine，TianjinFirstHospital，Tianjin300232，China)

Abstract:Alzheimer disease (AD) is a common type of dementia.The pathogenesis of AD is unclear.In oxidative stress and free radical damage theory,it′s considered that the imbalance between the production of oxygen free radical and clearance is the main cause of AD.Under normal circumstances,uric acid is the endogenous nitrogen oxide scavenger,and has the protective effect to human body,but when the blood uric acid level is too high,it has the oxidation characteristic,which can lead to many kinds of diseases,indicating that level of uric acid can be a sensitive indicator of the severity of AD.

Key words：Alzheimer disease； Uric acid； Antioxidant

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.028

中图分类号：R741.02

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2572-03