系统性红斑狼疮患者发生骨质疏松的危险因素及其防治对策

余家静(综述)，李志军(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科，安徽 蚌埠 233000)



系统性红斑狼疮患者发生骨质疏松的危险因素及其防治对策

余家静△(综述)，李志军※(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：随着诊断技术及治疗水平的提高，系统性红斑狼疮(SLE)患者的存活率逐渐上升，生活质量也得到极大的改善。骨质疏松症作为SLE常见的并发症之一，不仅影响SLE患者的日常生活，甚至继发严重骨折,而危及患者的生命。糖皮质激素的应用是SLE并发骨质疏松的最常见原因，充分认识SLE患者发生骨质疏松的危险因素，为治疗药物的选择提供理论基础，对于提高患者的生存率及生活质量具有重要作用。该文就SLE患者发生骨质疏松的主要危险因素和防治对策予以综述。

关键词：系统性红斑狼疮；骨质疏松；危险因素；防治对策

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)多发于女性，可累及多个器官、多个系统，是自身免疫介导的疾病。骨质疏松的特征是骨量减少和骨微结构受损，从而引起骨的脆性升高，容易发生骨折。在过去的几十年里，随着我国风湿免疫科在各大医院的开展及诊疗手段的不断改善，SLE患者的5年存活率在90%以上[1]，而SLE相关的并发症(如骨质疏松)也越来越受到人们的关注。最近国内外文献报道，25%～46%的SLE患者发生骨量减少，4%～23%的患者发生骨质疏松，且其发病率因种族、年龄、性别、疾病严重性、治疗方法的不同而有所差异[1-3]。在普通人群中，激素水平变化、是否停经及年龄是骨丢失的主要原因。而对于SLE患者，有多方面的原因可导致骨量丢失，除了糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)的大量应用，还包括炎症、缺乏维生素D、肾脏病变及相关药物使用等[4]。现就SLE患者发生骨质疏松的主要危险因素和防治对策予以综述。

1SLE相关骨质疏松的影响因素

1.1GCs与SLE患者发生骨质疏松的相关性迄今为止，GCs仍然是治疗SLE及其并发症的主要药物。研究表明，SLE患者骨量减少与GCs使用的剂量及疗程均相关，但短疗程、大剂量冲击疗法与骨质疏松的相关性存在争议，而大剂量、中疗程治疗SLE与骨质疏松相关性骨折的形成有显著相关性[5]。Suzuki和Sato[6]发现，SLE患者骨量减少除了与激素的剂量与疗程有关外，与激素累积用量之间也有很大的相关性。激素累积用量(相当于泼尼松10 mg/d服用10年)可使骨质疏松相关性骨折的风险增加(调整后危险比在1.7～2.5)[7]。而长期应用GCs可使SLE患者发生骨折的概率增加5%～21.4%[8]。同样，大剂量激素的应用可使缺血性股骨头坏死发生的风险增加20%；GCs通过抑制成骨细胞的作用使骨形成减少、骨量丢失，导致骨质疏松而增加骨折风险，其应用开始即产生骨量丢失，在6个月时达到高峰，治疗停止，骨丢失也随即减少[7]。GCs主要通过对肾上腺功能、矿物质代谢、骨细胞功能、骨骼生长因子和对肌肉的影响而诱发骨质疏松。但也有文献报道骨密度降低与激素无关[9]，甚至呈负相关[10]。这可能与患者个体情况、泼尼松精确量及样本大小有关。

1.2炎症与SLE患者发生骨质疏松的相关性SLE的基本病变是血管炎。Bhattoa等[11]发现，SLE患者肿瘤坏死因子α、白细胞介素(interleukin,IL)1、IL-2等明显升高。肿瘤坏死因子α、IL-1、转化生长因子可使破骨细胞的存活时间延长并活化破骨细胞，而使破骨细胞骨吸收增加[12]。Borba等[13]对SLE组(36例)及正常对照组(26例)研究发现，维生素D水平与炎性细胞有显著相关性，SLE患者血清维生素D水平较正常人低。这些研究显示，SLE患者的炎症与骨量丢失相关。

1.3维生素D与SLE患者发生骨质疏松的相关性维生素D是一种维持钙磷平衡，调节免疫的重要开环甾体类激素。血清维生素D水平的变化与炎症性疾病(如SLE)相关，它通过影响细胞特异性调节基因而参与炎症过程的调节[14]。Hamza等[15]研究发现，SLE患者血清25-羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]水平明显降低。同样，Toloza等[16]研究发现，SLE患者血清25(OH)D3有66.7%不足,有17.9%缺乏，然而25(OH)D3水平、疾病活动性、骨密度之间未发现有相关性。也有研究发现，25(OH)D3水平与抗双链DNA抗体存在负相关[17]。因此，维生素D水平与SLE活动性的相关性还有待进一步研究。

1.4肾脏损害与SLE患者发生骨质疏松的相关性SLE肾病，肾小球滤过率下降时，血磷水平升高，抑制近曲小管产生1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3]，刺激甲状旁腺激素升高；而甲状旁腺激素使破骨细胞过度活跃，引起骨盐融化，骨质重吸收增加，易发生骨质疏松。另外，酸中毒、铁剂积聚和生长因子的缺乏也是肾病患者发生骨质疏松的重要因素。

1.5相关药物的使用与SLE患者发生骨质疏松的相关性导致药源性骨质疏松的常见药物包括抗风湿药、口服抗凝剂、钙调磷酸酶抑制剂、强效利尿剂、质子泵抑制剂、噻唑烷二酮类降糖药、芳香酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和抗癫痫药等。致病机制为药物通过促进骨吸收、抑制骨形成、抑制骨矿化而影响正常骨代谢。

2SLE相关骨质疏松的防治对策

近年来，随着风湿性疾病诊治水平的不断提高，患者预后得到明显的改善。用药或疾病本身导致的严重影响患者生活质量的继发性骨质疏松，逐渐受到人们重视。随着对GCs诱导骨质疏松的不断了解，人们认识到GCs没有安全剂量，而骨密度也不再是评价骨折风险的唯一指标。因此，美国风湿病协会于2010年对骨质疏松的防治指导原则进行了进一步的修改，具体方案为：①对于任何性别和年龄的患者，无论GCs应用剂量和时间，均应补充足量的钙剂和维生素D；②对于绝经后女性和50岁以上男性，应根据骨折风险预测简易工具(fracture risk assessment tool，FRAX)评分及GCs的使用剂量和时间考虑是否使用双膦酸盐；③对于绝经前女性和50岁以下男性，应根据有无脆性骨折史、GCs的使用剂量和时间考虑是否应用双膦酸盐[18]。骨质疏松的治疗强调综合治疗、早期治疗和个体化治疗，对SLE发生骨质疏松者更要如此。骨质疏松的治疗包括一般治疗和特殊治疗。一般治疗包括调整饮食、纠正不良生活习惯、补充钙剂和维生素D、加强运动、避免使用致骨质疏松的药物等；特殊治疗包括双膦酸盐的应用、甲状旁腺激素制剂、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)和小剂量氟化钠等的应用。

2.1钙和维生素DGCs可抑制胃肠道对钙的吸收和促进尿钙的排出而导致SLE骨质疏松。研究表明，SLE患者体内维生素D水平下降[16-17]。所以对于SLE骨质疏松来说，补充钙和维生素D可有效对抗SLE骨质疏松的发展。

2.2双膦酸盐长期使用GCs导致SLE发生骨质疏松的机制包括抑制成骨细胞和活化破骨细胞。双膦酸盐通过影响破骨细胞的骨吸收周期及促使破骨细胞凋亡来减少骨质吸收；通过激活成骨细胞来增加骨骼质量[19]。

2.3降钙素降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的多肽类激素，血钙水平的高低调控着降钙素的分泌。降钙素可通过抑制破骨细胞的合成和活性、缩短破骨细胞的生命周期及与破骨细胞表面的受体结合使其移出被重吸收附骨表面来减少骨质吸收，被广泛用于治疗以骨丢失为特征的疾病，但降钙素易受人体内多种酶代谢的影响，其在治疗方面作用短暂，故有待于进一步改进[20]。

2.4甲状旁腺激素制剂甲状旁腺激素制剂的长期慢性作用可导致骨丢失，然而，短期、间隔用药能刺激成骨细胞促进骨形成。第一个甲状旁腺激素类促骨形成剂是特立帕肽，已被美国食品药品管理局批准用于治疗骨质疏松症[21]。研究显示，经过特立帕肽18～24个月的治疗，患者髋部和脊柱的骨密度得到明显改善[22]。

2.5选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂能够选择性在骨骼发挥类雌激素作用，而对子宫及乳腺无不良反应，因此能较安全地用于治疗骨质疏松。拉索昔芬已被美国食品药品管理局批准用于治疗骨质疏松症，其能有效降低椎体及非椎体的骨折发生率[23]。但雌激素可引起自身抗体的产生，从而导致狼疮活动，因此，雌激素在SLE发生骨质疏松患者的应用受到限制[24]。

2.6IGF-1IGF-1促进骨形成的机制包括：刺激软骨细胞及成骨细胞的增殖和分化；增加I型胶原的合成及抑制胶原的降解；增加骨钙素的产生及碱性磷酸酶的活性；促进肾脏1,25(OH)2D3及无机盐的合成等。研究显示，在成骨细胞、破骨细胞一起培养时，IGF-1可促进成骨细胞增殖、减少其凋亡；可促进成骨细胞分化，加速骨矿化和骨形成[25]。

3小结

SLE患者发生骨质疏松的危险因素是多方面的，其中，GCs的应用占有重要地位。GCs是治疗SLE的主要手段，即使生理剂量的GCs也可导致骨量丢失，因此，建议在不降低临床疗效的情况下，合理地使用较低剂量的泼尼松，可明显减少激素相关的骨质损害。骨质疏松的防治，对于患者及临床医师都具有挑战性。特别是SLE相关骨质疏松，尽管给予GCs治疗，骨质疏松也不能得到很好的控制。正确认识SLE发生骨质疏松的危险因素，及时安全有效的治疗需要患者及临床医师的共同努力。

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Risk Factors and Prevention Measures for Osteoporosis in Patients with Systemic Lupus ErythematosusYUJia-jing,LIZhi-jun.(DepartmentofRheumatology,BengbuMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital,Bengbu233000,China)

Abstract:With the improvement of diagnostic techniques and therapeutic levels,the survival of patients with systemic lupus erythematosus(SLE) has increased gradually and the quality of life has been greatly improved.Osteoporosis is one of the complications of SLE,affecting the quality of life for patients with SLE and even endangers the life of patients in case of severe fracture.Glucocorticoids usage is the most common cause of osteoporosis in SLE patients.To improve the survival rate and the life of patients with SLE,it is important to study the risk factors of SLE with osteoporosis and provide a theoretical basis for the choice of medication.Here is to make a review of the various risk factors,preventative and therapeutic strategies for osteoporosis of SLE patients.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Osteoporosis; Risk factors; Preventive and therapeutic measures

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.018

中图分类号：R593.24

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2541-03