miR-141的研究进展

宁　艳，姜　桐(综述)，蔡丽瑛(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150001)



miR-141的研究进展

宁艳△，姜桐△(综述)，蔡丽瑛※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150001)

摘要：微RNA (miRNA)在转录后水平调节基因的表达，在人类及动物的各种生理及病理过程中起重要作用。miR-141是miR-200家族的成员，通过与不同的靶点结合调控不同的信号通路来调节生理及病理条件下一系列的生物学进程，尤其是早期胚胎着床、正常妊娠、血管形成及肿瘤等方面作用尤为突出。因此，miR-141可以作为一种无创性的、新型的血浆标志物对疾病进行早期预测。

关键词：微RNA；miR-141；胚胎发育；肿瘤

微RNA(microRNA,miRNA)是一类单股的、长20～24个核苷酸短序列，通过与其靶信使核糖核酸(mRNA)的3′UTR区域完全或不完全配对，在转录后水平调节基因的表达，每个miRNA可以干扰很多mRNAs,反之每个信使核糖核酸可以监管多个miRNA。近年来研究表明,在人类的基因组中大约有900多种独特的miRNA，并且1/3的基因是被miRNAs调控的[1]。miRNAs在人类及动物的各种生理及病理过程中起重要作用，它们可以参与控制一些生物过程，包括细胞生长、凋亡、发育、新陈代谢、压力调适、激素信号通路和分化等[2]。miRNA-141(miR-141)是miR-200家族的成员，通过调节不同的信号通路，在生理状态和疾病发生、发展过程中发挥重要作用。现就最新发现的miR-141在早期胚胎发育及肿瘤等相关疾病中发挥的作用予以综述。

1miR-141与胚胎着床

胚胎着床是一个复杂的生殖过程，成功的胚胎着床取决于胚泡与子宫之间相互的协调作用，这个过程是由与子宫内膜生理变化有关的一系列细胞因子建立和维持的。研究表明[3]，miRNAs 在基因表达的精确调解中起重要作用，包括胚胎着床。Liu等[4]研究表明，miR-141与其信使核糖核酸的3′UTR区域为靶点来调节人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，该基因是一种可以促进内皮细胞增殖和诱导细胞凋亡的蛋白激酶，miR-141通过调节该基因的水平来影响胚胎着床过程中子宫内膜细胞的增殖与细胞凋亡之间的平衡，是胚胎顺利着床的关键环节。郑安舜等[5]通过荧光定量聚合酶链反应及原位杂交检测方法表明，miR-141对早孕小鼠胚胎着床前、后的子宫内膜起重要的调控作用。

2miR-141与正常妊娠

在母体血浆中发现胎儿的核苷酸为非侵入性产前诊断提供了新的可能性，由于胎盘来源的核苷酸释放到母体血浆，miR-141的血浆浓度是最稳定的，经过过滤后其血浆浓度未见明显降低。研究表明，miR-141的血浆浓度随着妊娠的进展而增加，在母体血浆中miR-141的增加可能反映了胎盘面积的增加或妊娠周数的增加，并在分娩后其浓度迅速降低[6]。

3miR-141与血管形成

脉管系统的形成与发展是一个复杂的过程，是由促血管形成与抗血管形成蛋白之间的动态平衡来维持的。最近几年研究表明，miRNA作为很多细胞进程中的关键性调节因子出现，包括血管形成。在脉管系统中miRNAs既可以参与促血管形成过程或加强血管生成，也可以通过促进内皮细胞凋亡及抑制内皮细胞增殖来发挥抗血管形成的作用。刘大全等[7]用四甲基氮唑蓝微量酶反应比色法进行筛查，发现有7种 miRNAs对血管内皮细胞的生长有促进作用，其中miR-141的作用尤为明显，当其过表达时血管内皮细胞的增殖和迁移能力明显增强，起到促进血管新生的作用。子痫前期为胎盘血管形成障碍性疾病,miR-141是否与其发病有关有待进一步研究。

4miR-141与胎儿生长受限

胎儿生长受限是很重要但是又很难理解的一种妊娠状态，导致胎儿、新生儿的发病率及病死率明显增高，研究表明改变母体血浆和胎盘中miRNAs的水平与不良妊娠结局相关[8]。Tang等[8]使用实时定量聚合酶链反应法分析胎儿生长受限组及对照组胎盘中miR-141及其靶基因E2F3和多形性腺瘤基因1 的表达水平，用免疫印迹法检测miR-141目标基因的蛋白表达水平，结果表明异常高表达水平的miR-141通过抑制E2F3和多形性腺瘤基因1在胎儿生长受限的发病机制中可能扮演重要角色，推测这些发现将在诊断及治疗胎儿生长受限过程中发挥重要作用。

5miR-141与肿瘤

每一个细胞进程均有可能是由miRNAs调控的，一种miRNA的明显异常可以导致多种疾病，包括癌症。研究表明，miRNAs可以根据细胞状态及不同的靶基因来决定作为癌基因或者抑癌基因，其可在多种癌症的诊断、预后及治疗中发挥重要作用[9]。miR-141与结直肠癌、前列腺癌、肝细胞肝癌、肾透明细胞癌及子宫内膜癌等的发病机制密切相关，与胆管癌细胞的增殖和肾透明细胞癌的侵袭活动有关，提示miR-141 与多种肿瘤的发病机制及转移等有关[10-16]。

5.1miR-141在不同肿瘤中的表达失调miR-141在子宫内膜腺癌、癌前病变及复杂性非典型增生中高表达，且与顺铂耐药相关[10-11]。在绒毛膜癌中白细胞抑制因子刺激miR-141下调大约50%，miR-141的沉默可以抑制JEG-3(绒毛膜癌滋养层细胞)的表达，而miR-141的过表达不会促进JEG-3细胞的增殖，实验结果证明miR-141可以抑制绒毛膜癌细胞的扩散[12]。Cheng等[13]研究表明，在结直肠癌中miR-141的血浆浓度在检测Ⅳ期结肠癌患者中是一个敏感标志，更重要的是研究数据表明血浆中高浓度的miR-141与患者短期生存率密切相关，并且其可独立作为结直肠癌预后的指标。在肝细胞癌中miR-141低表达，作为抑癌基因以Tiam1为靶点抑制肝癌细胞的转移及浸润[14]。在人类肾脏细胞癌中miR-141以CDC25B为靶点来发挥作用，miR-141转录缺失导致CDC25B的表达增加，从而在肾细胞癌早期增强基因组的不稳定性，从而导致疾病发生[15]。Gonzales等[16]研究表明，miR-141水平与前列腺癌的临床分期密切相关，此外可能是一个能很好的评估其预后及疗效的指标。

5.2上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)EMT不仅发生在胚胎发育和损伤，在癌症的发展过程中也是一个重要的因素[17]，EMT存在于多种上皮来源的肿瘤中，并在上皮来源性肿瘤的演进过程中发挥着不可替代的作用[18]。在EMT期间细胞获得胚胎干细胞样的特性主要包括迁移、侵袭性、细胞凋亡和衰老的缺失、免疫抑制等，miR-200家族通过与E盒结合锌指蛋白 (zinc finger Ebox binding homeobox，ZEB)1/ZEB2的结合来参与转录抑制过程，是维持肿瘤间充质特征(包括EMT)的中心环节[19]。ZEB1直接抑制乳腺癌、结肠癌、腺癌细胞系中miR-141的转录，在EMT过程中起重要调节作用[20]。

5.3miR-141与肿瘤化疗敏感性研究表明，miRNAs通过调节其相应靶基因的表达来调控顺铂耐药，miR-141与癌症干细胞的形成及EMT的调节密切相关[21]。miR-141在卵巢癌组织中过表达，以胞质接头蛋白Keap1 为靶点来调节顺铂的敏感性[22]。在人类食管癌中miR-141通过下调转录因子辅助因子1 的水平来诱导顺铂耐药[23]。

5.4miR-141的表达与肿瘤的转移及预后转移是癌症患者最常见的死亡原因，识别转移特定的生物学标志物和新颖的治疗目标是改善疾病预后和疾病管理的必要条件，miRNAs失调已被证明在癌症发生、进展和转移中发挥重要作用，这些与转移相关的miRNAs可以作为转移性疾病的生物标志物，并且为其治疗提供新的靶点。Yin等[24]研究表明，在结直肠癌症转移过程中miR-141作为一个“开关”可以调节EMT及EMT，miR-141可以通过与靶点ZEB1和ZEB2结合从而抑制E-钙粘连蛋白的表达来促进EMT，在结肠癌肝转移患者血浆中miR-141过表达。彭丰等[25]应用反转录聚合酶链反应法检测发现，在胆囊癌患者中miR-141呈显著低表达，与患者远处转移及复发密切相关，此外可在体外显著抑制胆管癌细胞的侵袭、迁移能力。

6展望

血浆miRNAs的识别显著改变了生命进程中基因调控的前景，调查miRNAs在循环中潜在的分泌机制及其动态演变进程是必要的。大量研究结果表明，miR-141通过改变其特定的信号通路来影响细胞增殖、分化、迁移，无论是生理还是病理条件下miR-141均发挥着重要作用，尤其在癌症方面，但其确切的作用机制有待进一步研究。

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The Research Progress of miR-141NINGYan,JIANGTong，CAILi-ying.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：MicroRNA(miRNA) regulates gene expression on the post-transcription level,plays an important role all kinds of physiological and pathological processes in humans and animals.miRNA-141(miR-141)is a member of the miR-200 family,through combining with different targets regulates different signaling pathways,in order to adjust the physiological and pathological conditions of a series of biological processes,especially in the early embryo implantation,normal pregnancy,angiogenesis and tumor.So,miR-141 can be a new type of plasma noninvasive marker to realize early prediction of diseases.

Key words:MicroRNA; miR-141; Embryonic development; Tumor

收稿日期：2014-10-13修回日期：2015-01-17编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.015

中图分类号：R71

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2533-03