生存蛋白基因及其在皮肤肿瘤中表达的研究进展

谭　彦(综述)，聂志强(审校)

(汉寿县人民医院皮肤科，湖南 汉寿 415900)



生存蛋白基因及其在皮肤肿瘤中表达的研究进展

谭彦(综述)，聂志强※(审校)

(汉寿县人民医院皮肤科，湖南 汉寿 415900)

摘要：生存蛋白(survivin)基因是凋亡抑制蛋白家族的新成员，也是目前发现的功能最强大的凋亡抑制蛋白。过去有关survivin的研究主要集中在皮肤恶性肿瘤领域(如恶性黑素瘤、基底细胞瘤、鳞状细胞癌、皮肤瘢痕癌、鲍温病)，近期研究表明，其在皮肤良性肿瘤中(如色素痣、光化性角化病、脂溢性角化病、乳头状瘤、尖锐湿疣、鲍温样丘疹病)同样也有阳性表达。目前，这方面的研究已取得了明显进展，未来，survivin将有可能成为皮肤肿瘤新的临床诊断标准与治疗靶点。

关键词：皮肤肿瘤；良性；恶性；生存蛋白基因；表达

生存蛋白(survivin)基因是目前发现的功能强大的凋亡抑制基因，是凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis protein，IAP)中的新成员[1]，具有促进细胞增殖和转化、参与细胞有丝分裂，并可通过抑制细胞凋亡途径的终末效应酶[胱天蛋白酶(caspase)]抑制细胞凋亡与血管形成等多种生物学功能。Survivin特异性表达于大部分人类肿瘤组织中，而在正常分化成熟组织中几乎不表达[2]。近年来，survivin基因在皮肤恶性与良性肿瘤中作用的研究，已呈日益增多的趋势。现就survivin 在皮肤肿瘤中表达的研究进展予以综述。

1survivin的生物学特性

1.1survivin的基因定位和结构survivin基因是1997年Ambrosini等[3]利用效应细胞蛋白酶在人类基因组库中筛选并克隆出来的一种蛋白。survivin基因结构较为独特，为同源二聚体，基因全长 14 796 bp，定位于17q25，含4个外显子和3个内含子，基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，半衰期短，约30 min，等电点为5.74，survivin仅含有一个由2～3个杆状病毒组成的IAP重复结构，缺乏锌指环结构，是IAP家族成员中结构最简单的蛋白分子[4]。编码survivin基因转录后，经信使RNA编辑成5种不同的剪切体，即survivin、survivin-2B、survivin-Δ∑×3、survivin-3B和survivin-2a，其中，survivin-Δ∑×3 和survivin-3B为抗凋亡剪切体，survivin-2B及survivin-2a为促凋亡剪切体[5]。上述全长survivin及其亚型在细胞亚结构的定位上有所不同，全长survivin和survivin-2B主要定位于细胞质，survivin-Δ∑×3主要定位于细胞核[6]。不同的survivin亚型和定位可能与凋亡和凋亡抑制有关[7]。已经证实， survivin和survivin-Δ∑×3均具有抗凋亡特性，而survivin-2B则没有，提示后者可能作为天然的、具有抗凋亡活性的survivin亚型拮抗物而存在[8]。

1.2survivin的分布survivin在组织中的分布具有明显的组织选择性。其表达存在严格的细胞周期依赖性，G2/M期特异性表达，在正常终末分化组织，除胸腺和生殖腺外不表达，在绝大多数人类肿瘤中高表达。美国国会癌症研究中心在抗癌药物筛选计划中证实，survivin在60种肿瘤细胞株中均有高表达，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌等，而在正常组织中没有检测到survivin表达[2]。Lee等[9]发现，在胃癌组织中survivin呈高表达，而在正常癌旁组织呈阴性表达。最近，Huang等[10]应用免疫组织化学分析也证明了survivin高表达于乳腺癌中，而在癌旁正常组织无表达。Wang等[11]研究认为，有细胞增殖的组织均有survivin表达，其表达可能与细胞分裂增殖有关。Grossman等[12]发现，survivin 在恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM)等恶性肿瘤中高表达，在某些皮肤癌前病变，包括黑素痣[13]、光化性角化病和乳头状瘤[14]等也同样有阳性表达。利用免疫组织化学和原位杂交技术，Bowen等[15]检测到survivin表达的阳性率在正常皮肤为0%、单纯性苔藓44%、光化性角化病83%、银屑病88%、寻常疣91%、鳞状细胞癌100%、基底细胞癌44%。研究认为，survivin在皮肤恶性和良性肿瘤中普遍表达，说明所有角质形成细胞增生性疾病均存在凋亡调节的异常[7]。

2survivin的生物学功能

2.1调控细胞有丝分裂及血管形成survivin是有丝分裂基因，具有细胞周期依赖性，由转录调控，特异性表达在G2/M期。研究认为，survivin的作用机制可能与扰乱正常细胞周期有关，并依赖于抑制凋亡终末效应酶caspase-2和caspase-9发挥作用,并与线粒体除极诱导凋亡相关[16]。Guzman等[17]研究发现，survivin的表达可通过抑制caspase-3，间接作用于细胞周期激酶p34cdc2，从而调节细胞周期的进展及凋亡。Ferrario 等[18]认为，survivin参与了血管形成过程，是血管形成中生长因子诱导的保护性基因，维持血管内皮细胞的正常增殖，而阻止内皮细胞的凋亡则是血管形成的前提。Athar等[19]研究表明，survivin在内皮细胞的表达，可起到减少血管内皮细胞凋亡的作用。

2.2抑制细胞凋亡survivin抗凋亡的主要作用机制是其直接作用于caspase，阻止caspase-23、caspase-27的酶原或活化的caspase-28的黏附，从而阻止凋亡过程。研究表明，将survivin 分别与活化和非活化的caspase-23、caspase-27、caspase-28孵育，应用相应的C抗体对复合物进行检测，结果发现，survivin仅与活化的caspase-23、caspase-27结合，而不与caspase-28结合，证实survivin通过抑制凋亡通路下游的caspase-23和caspase-27发挥抗凋亡作用[20]。研究证实，survivin 的抗凋亡作用是通过内源性(通过线粒体)和外源性(通过细胞凋亡受体、caspase-8、caspase-3)两条通路实现的。Sah等[21]发现，survivin与线粒体受放疗或化疗等毒性损伤后释放的细胞色素C和SMAC/DIABLO(第二个线粒体来源的caspase激活剂/低等电点IAP直接结合蛋白)作用，使X-linked IAP(XIAP)活性增加，并直接与caspase结合形成复合体起到抑制凋亡的作用，并通过抑制p53、p21的功能阻断凋亡过程。实际上，survivin的抗凋亡作用可能包含更为复杂的分子机制。

3survivin在皮肤肿瘤中的表达

3.1恶性皮肤肿瘤survivin在包括MM等多种恶性皮肤肿瘤中高表达[12]，在转移性MM中亦有表达。Vetter等[22]研究发现，survivin在MM和黑素痣中均有表达，但不同组织来源的survivin在细胞内定位不同，其在MM中的表达主要定位于细胞质，且其表达与肿瘤细胞侵袭和增殖相关。采用高亲和力抗体检测发现，在基底细胞癌中，survivin表达为81%，在鳞状细胞癌中表达为92%，鲍温病19例，均有survivin表达[13]。Park等[23]采用免疫组织化学检测发现，survivin阳性表达率，在基底细胞癌为60%，鳞状细胞癌为80%，鲍温病为80%。瘢痕组织可以发生恶变而成为皮肤瘢痕癌(skin scar carcinoma，SSC)。刘梅等[24]用免疫组织化学法发现，survivin在瘢痕疙瘩、SSC及鳞状细胞癌中表达均较高，其阳性率分别为31.71%、54.29%和60.87%；后两者阳性率均高于瘢痕疙瘩(均P<0.05)，并认为survivin的高表达可能在SSC及鳞状细胞癌的发病机制中起一定作用。

3.2良性皮肤肿瘤和皮肤癌前病变研究发现，survivin在正常皮肤中不表达，在胎儿皮肤、已转化的角质形成细胞、大多数癌前病变(如黑素痣)中有显著表达[13]；在光化性角化病、脂溢性角化病和乳头状瘤中均有表达，后者可通过药物诱导使其进展为鳞状细胞癌[14]。survivin在瘢痕疙瘩癌中的阳性表达率为31.71%(13/41)，明显高于正常皮肤[24]。马俊红[25]采用免疫组织化学法分别检测不同组织中survivin的阳性表达率为，正常皮肤组织18例(0%)、尖锐湿疣37例(35.1%)、鲍温样丘疹病26例(61.5%)、鲍温病24例(62.5%)和鳞状细胞癌25例(88.0%)，提示在正常皮肤、良性增殖性疾病及恶性肿瘤中survivin的表达强度呈梯度升高，表明survivin并非恶性皮肤肿瘤特有的基因，其在良性皮肤肿瘤中也有表达，在细胞增殖及永生化中均发挥重要作用。近期，万慧颖和徐敏燕[26]采用免疫组织化学染色和二氨基联苯胺显色，检测到survivin在22例皮肤混合瘤组织中，有20例表达阳性，显著高于正常皮肤组织(P<0.01)。

4小结

survivin的生物学特性及其异常表达与皮肤肿瘤的发生、发展和预后相关，且具有显著的临床意义，其特点使survivin可能成为皮肤肿瘤标志物之一。目前，survivin在皮肤肿瘤中的确切机制尚未完全阐明，有关早期诊断与靶向治疗技术亦有待进一步开发和完善，但survivin相关研究所取得的进展和成果已为临床早期诊断和肿瘤基因治疗展现了广阔的前景。随着研究的深入，survivin在皮肤肿瘤中的价值将会逐步体现并最终于临床获益。

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Research Advance in Survivin and its Expression in Skin TumorTan-Yan，NIEZhi-qiang.(DepartmentofDermatology，People′sHospitalofHanshouCouty，Hanshou415900，China)

Abstract：Survivin is a new member of the inhibitors of apoptosis protein(IAP)，which is also currently found as the strongest cell apoptosis inhibitor.The past research about survivin focused mainly on malignant skin tumors such as malignant melanoma,basal cell carcinoma,squamous cell carcinoma,skin scar carcinoma,and Bowen disease.The recent studies show that survivin also expresses in benign skin tumors such as nevus pigmentosus,actinic keratosis,seborrheic keratosis,papillary epithelioma,condyloma acuminate,and Bowenoid papulosis.The study of survivin in expression of skin tumors has made great progress recently，and survivin may prove to be a new diagnostic criteria and therapeutic target of skin tumors in the future.

Key words：Skin tumor； Benign； Malignant; Survivin； Expression

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-12编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.008

中图分类号：R739.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2517-03