Nager综合征的研究现状

张　晔(综述)，潘　博(审校)

(中国医学科学院 北京协和医学院整形外科医院整形七科，北京 100144)

Nager综合征的研究现状

张晔△(综述)，潘博※(审校)

(中国医学科学院 北京协和医学院整形外科医院整形七科，北京 100144)

摘要：Nager综合征是一种由第一、二鳃弓发育异常引起的罕见而复杂的先天缺陷。Nager综合征临床表现具有高度多样性，是以面骨发育不全和轴前性肢体畸形为主的疾病。对Nager综合征的诊断主要依靠临床表现，多学科间协作可以优化治疗方案，提高患者的生活质量。该文系统阐述Nager 综合征的临床特征与诊断、发病机制与病因、分子遗传学研究和临床治疗，对全面了解Nager综合征有一定意义。

关键词：Nager综合征；畸形；分子遗传学研究；诊断; 治疗

Nager综合征是一种在胚胎早期以下颌骨发育不全伴轴前性肢体畸形(桡侧肢体发育不全，拇指缺失或畸形)为主的先天缺陷。尽管智力缺陷有报道，但绝大部分患者智力正常，亦可伴身材矮小及泌尿生殖器畸形。其临床表现具高度多样性。Nager 综合征由Slingenberg于1908年首次报道，并由Nager和de Reynier于1948年将其确立为一种独立的疾病[1]。以芬兰的Nager综合征0.03‰的发生率估计，Nager综合征的发生率很低[2]。Schlieve等[3]于2012年对文献回顾性研究发现，总共报道了93例患者。大多数病例为散发型，大部分家系支持常染色体显性遗传，较少家系支持常染色体隐性遗传[4]。现就Nager综合征的临床特征与诊断、发病机制与病因、分子遗传学研究和临床治疗的研究现状予以综述。

1临床特征与诊断

1.1临床特征

1.1.1面部畸形面部畸形主要包括睑裂下斜、颧骨发育不全、高鼻梁、小颌畸形及外耳畸形。发际延伸至颊部、睫毛缺失及下睑缺损发生率较低。最常见的外耳畸形是外耳道狭窄及低位耳，而耳后及耳前悬垂物少见。听力丧失是重要的特征，主要为双侧传导性听力丧失，耳阈值50~70分贝。显著的口部畸形包括腭裂和软腭缺失，唇裂、腭咽闭合不全及软腭短缩发生率较低。喉及会厌发育不全很少发生。颞下颌关节纤维化及强直也会发生。

1.1.2肢体畸形肢体发育异常合并特有的面部畸形是对Nager综合征具有诊断意义的基本特征。典型的肢体畸形包括轴前性畸形(桡骨和拇指发育不全或缺失)及桡尺骨骨性融合。拇指异常通常是不对称的，双指或三指畸形也会发生；并指，先天性指侧弯，先天性指屈曲较少见。各种下肢畸形(包括海豹肢，髋关节脱位，马蹄内翻足，内翻跖及胫骨、腓骨缺失)比较罕见。趾畸形有脚趾重叠、并趾、趾外翻、第二趾背侧成角及脚趾内侧偏斜。

1.1.3骨骼畸形中轴骨畸形包括胸腰段脊柱侧凸和颈椎及肋骨异常。

1.1.4其他畸形在临床上诊断为Nager综合征的患者还可观察到其他系统的异常，但这些畸形较少见。泌尿生殖器异常包括膀胱输尿管反流、单侧肾缺如、外生殖器发育不全及双角子宫。胃肠异常包括腹裂、先天性巨结肠。心血管的畸形并不常见，包括法洛四联症、室间隔缺损、右心室流出道肌瓣下梗阻。中枢神经系统异常包括小头畸形、中脑导水管硬化导致脑水肿及多小脑回畸形。

1.2诊断与鉴别诊断

1.2.1诊断目前，Nager综合征的诊断依赖病史、临床表现和影像学检查及患儿和父母的基因测试[5]。遇到颌面部畸形合并桡侧肢体畸形的患者需考虑到Nager综合征。由于Nager综合征临床表现的多样性，需全面系统查体。Nager综合征的产前诊断要靠三维超声和羊水基因检测。Paladini等[6]于2003年报道了1例妊娠23周三维超声诊断为Nager综合征的病例。当产前超声探测到严重的小颌畸形、前臂短缩、一指或多指缺失等，结合Nager综合征患儿独特面部及肢体发育特征，而染色体组型排除了18三体综合征，Nager综合征即是最有可能的诊断。Ansart-Franquet等[7]对妊娠22周双胎妊娠的产前诊断，使父母有了终止妊娠的选择，早期产前诊断对于父母选择终止妊娠还是继续妊娠以及新生儿科医师产后护理的准备是十分重要的。产前检查的疑似诊断是重要的，因为新生儿死亡的主要原因是上呼吸道闭锁导致的呼吸功能不全。Rios等[8]报道了1例因孕妇就医不及时，在孕晚期才经产前超声诊断孕有疑似Nager综合征的胎儿，由于延误导致因胎儿窘迫行紧急剖宫产；结果由于新生儿科医师无法充分准备通气支持，胎儿死于气道闭锁，病理解剖证实了Nager综合征的诊断。迄今为止，胎儿超声检查可以产前检测出>70%胎儿的主要和次要畸形[9]，并可以产前鉴定约50%的公认综合征[10]。然而，超声仍能漏诊许多重大的畸形，而且并不总能得出遗传学诊断。产前超声检查对遗传性骨骼疾病包括肢体发育不全畸形的诊断精度仍相对较低，最近公布的诊断准确率为34%～66%[11-12]。这种情况下由病理学家进行尸检，随后由临床遗传学家负责正确鉴定。胎儿尸检证实了先前的超声诊断，并可以显示更多的异常，可以细化病因诊断[13]。

1.2.2鉴别诊断Nager综合征是由第一和第二鳃弓及肢芽的发育问题导致的畸形。轴前性肢体异常是区分Nager综合征和其他鳃弓源性综合征的诊断标准。应与以下疾病相鉴别：①18三体综合征(爱德华综合征)：表现为轴后性肢体缺陷，宫内胎儿发育延迟；上肢畸形和小颌畸形是和Nager综合征共同的特征[14]，但胎儿染色体组分型可鉴别；②Treacher-Collins综合征：又称下颌、面骨发育异常，或Franceschetti-Zwahlen-Klein综合征，与Nager综合征患者的面部特征相似，但有差异；Treacher-Collins综合征患者颧骨发育不全、睑裂下斜、下睑缺损、上颌发育不全更严重，但不伴有肢体畸形，伴有智力缺陷；③Miller综合征：也称为轴后性、肢端、面骨发育异常或Genee-Wiedimann综合征，以轴后性肢体尺骨和腓骨发育不全为特征；④Fontaine综合征：与Nager综合征有共同特征(如腭裂、小颌畸形)，但不同点是手和足异常，主要是先天性缺指/趾及手裂、足裂；⑤其他综合征：Roberts综合征、Richieri-Costa-Pereira综合征等。

2发病机制与病因

Nager综合征的发病机制尚不明确。Sulik和Dehart[15]提出，Nager综合征的发病机制可能是由于第一鳃弓的上颌突和下颌突的近侧端及肢芽的顶外胚层脊发育紊乱。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传模式也都有报道[16]。虽然绝大多数病例是散发的，而家庭中一些受影响个体的出现意味着病因是潜在的遗传基因。父子遗传的家庭和母子遗传的家庭有力地支持了这一假设，即Nager综合征的一些病例发生在显性表达、染色体突变的杂合个体；此外，常染色体隐性遗传只报道了少数患者[17]。部分学者认为，孕早期摄取药物是导致疾病的原因，一些致畸剂(如维甲酸)在实验室测试中已被证明涉及鳃弓发育障碍[18]。

3分子遗传学研究

科学家们对Nager综合征不同的基因位点进行了研究，试图确定致病基因，9q32基因突变[19]、第1号染色体长臂部分缺失[20]、PRRX1和(或)PRRX2基因位点的突变[21]、3p14带上的染色体裂隙[22]等曾先后被报道过。为了探索罕见的单基因疾病，新的遗传学研究方法(如外显子测序法[23])，有助于解释面部骨发育不全疾病的遗传基础。Bernier等[24]利用外显子测序的方法，证明了前体信使RNA剪接体复合物的组件SF3B4基因单倍剂量不足在Nager综合征一半的患者(35例中的20例)中是致病因素。SF3B4基因编码剪接体相关蛋白49(SAP49)，前体信使RNA剪接体复合体的成分是U2snRNP(snRNP，小细胞核核糖核蛋白体)的一部分，并且被认为是在剪接过程中锚定U2snRNP到前体信使RNA；据推测，剪接体直接通过控制剪接或组织特异性来调节发育基因[24]。因此，Nager综合征可能是由涉及肢体和颅面发育的基因异常剪接造成的[25]。SAP49的另一个作用是抑制骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)介导的骨软骨细胞的分化[26]，这可能是导致Nager综合征显著的骨骼异常的原因。尽管SF3B4可能是主要的致病基因，但在Bernier等[24]的研究中只有57%的家庭证实存在SF3B4基因突变，显然Nager综合征是遗传异质性的，并不能在临床表现上区分SF3B4基因突变阳性和隐性患者。为了研究基因型和表型相关性，Czeschik等[27]调查了12例Nager综合征患者，发现7例存在SF3B4基因截短突变，这和Bernier等[24]的研究结果近似；他们研究认为Nager综合征下肢缺陷发生率比迄今所知的更高，并且提出面中部发育不全或后缩比起无SF3B4基因突变患者，更加频繁地发生于SF3B4突变的患者。然而，根据目前可用的有限的临床数据，具有和没有SF3B4基因突变的患者还不能依靠临床症状来区分，解决这一问题需要调查大样本患者群。随后，Petit等[28]的研究结合了Bernier等[24]和Czeschik等[27]的结果，发现15%的SF3B4基因突变患者有心脏畸形，最常见的是室间隔缺损。鉴于这一发现，在Nager综合征患者中应进行心脏检查。虽然SF3B4基因突变以常染色体显性方式遗传，但一些SF3B4突变阴性病例的家系提示了常染色体隐性遗传[17,24-25]。由于Nager综合征患者近1/3的SF3B4基因突变是阴性的[28]，因此需要进一步研究分子遗传学。

4临床治疗

Nager综合征功能性损伤包括呼吸和摄食困难，这是由下颌后缩和严重的张口受限造成的。听力丧失的程度受耳郭畸形程度的影响。语音困难是由听力受损及腭咽发育不全引起的。由于张口受限及共存的肢体畸形，口腔卫生的维持是主要问题，生活自理也有困难。具体的治疗方案需要多学科团队协作参与评估，需行气管造口术维持呼吸功能，行胃造口术保证营养，行颅颌面手术矫正下颌和耳部畸形，桡骨畸形需要外科手术修复。

4.1呼吸和摄食功能的维护Nager综合征患儿往往受累于呼吸困难，由呼吸窘迫导致的新生儿死亡曾有报道[29]。主要是由颌骨发育不全与小颌畸形、舌后坠、牙关紧闭造成了早期严重的气道阻塞，往往需要气管切开术及下颌前移等形式的手术干预。在新生儿期存活的危险因素是气道困难，气管切开术在严重的颌后缩和下颌骨发育不全时保障呼吸道通畅是必要的。尽管气管切开术保障了新生儿呼吸道的通畅，但在紧急情况下是难以执行的，用喉罩通气来支持通气及辅助纤维支气管镜引导气管插管是备选方法。喉罩通气已被证实当面罩通气和插管失败时，可以保障新生儿呼吸道通畅[30]。Nager综合征的新生儿轻度病例需调整睡姿，让患儿侧卧或俯卧是让舌头保持前位的保守方法。严重病例为抢救生命须气管切开术或置管，是治疗危及生命的呼吸障碍的最后手段，然而长期使用气管切开插管会导致患儿气管狭窄、生长迟缓、感染和造口处护理的困难等问题。即使是简单的气管造口术也影响患儿的外观和声音。因而，早期拔管是治疗的目标。为了改善患者营养状况，需行胃造口术，解决摄食问题[31]，对肠道营养的依赖影响生长、身材和骨骼发育。

4.2颅面畸形的矫正Nager综合征患者通常需要几种手术矫正先天畸形，包括腭裂修补术、牵拉成骨下颌骨延长术或正颌外科手术，除此之外，还有骨移植和重建术[3]。对文献回顾性研究发现，小颌畸形的传统治疗方法是始于幼年时期的牵引成骨技术，牵引成骨提供了早期下颌延长的可能性[32]。这一治疗的目的是提高下颌升支高度以拔出置管及摄入正常饮食。牵拉成骨术后，患者应接受牙齿正畸手术，矫正咬合异常。牵拉成骨并发症很多包括复发、骨连接不正、持续性神经损伤和面部瘢痕。然而，在很多案例中，手术治疗的传统方法无法实现下颌骨充分延长，往往导致下颌骨向前复位到其原始位置[33]。当需要进行多次矫正颅面畸形的手术，应及早意识到长期的后遗症和潜在的并发症。下颌延长作为患者的主要治疗方法，其并发症颞下颌关节强直，很少与Nager综合征联合讨论。Schlieve等[3]报道了首例Nager综合征(青少年)患者，行全关节置换矫正颞下颌关节强直的案例，该患者由于多次失败地尝试下颌重建导致了骨性强直，是全关节置换的良好候选人。这种治疗方法不仅解决了医源性骨性强直，而且还可以早期拔管。通过手术可以矫正颌面部异常，使许多患者可以气管拔管和移除胃置管，正常的呼吸和摄食功能恢复及外貌和语言的改善可提高患者生活质量，避免带来发育延迟和心理影响。

4.3听力及语言功能的维护Nager综合征患者往往有第一鳃弓的异常，耳郭和外耳道畸形导致了传导性听力丧失。中耳畸形包括听骨链畸形也有报道。对于内耳的评估，一般解剖结构都正常。如果患者想避免永久的发音、语言和智力损伤，与听力缺失有关的外耳和中耳畸形需要积极治疗[34]。尽管纯神经性听力丧失与Nager综合征无关，但混合性耳聋也偶有报道。任何传导性听力丧失的可逆性病因(如中耳炎)都应接受积极的治疗。在Herrmann等[29]的研究中，98%的患者证实以前或现有的中耳炎。使用鼓膜置管治疗慢性中耳炎提供中耳通气，确保有效的耳科治疗，限制与中耳积液有关的传导性听力丧失。但手术矫正外耳道狭窄及听骨链固定仍有争议。对传导性和混合性听力丧失的首选治疗是早期佩戴合适的助听器，以确保正常的听力和语言的发展。Davies等[35]于2012年首次报道骨锚式助听器被用来治疗Nager综合征相关性听力丧失，用双侧骨锚式助听器成功治疗3+8岁患儿的传导性听力丧失。骨锚式助听器已被证明是传导性听力丧失的有效治疗方法。存在外耳畸形的患者可根据一般耳郭畸形的治疗原则，进行手术矫正。即使早期识别和治疗听力问题，这些患儿可能有继发于面部畸形与发音困难的言语障碍。言语障碍源于听力受损(削弱了听觉接收)，气管切开(干扰发声)，腭咽闭合功能紊乱，严重的下颌活动受限所致的口腔和舌活动度减少(发音不清晰)。语音和语言的管理必须注重接受和表达语言技巧和语言概念化、正确的音标位置和鼻音过重及鼻音发出的修饰[36]。总之，对Nager综合征患者的治疗需要儿科、耳鼻咽喉头颈外科、整形外科、牙科、口腔外科、遗传学、发育心理学、发育儿科学、听力及语言/语音病理学之间的合作来优化治疗策略。建立正常呼吸和摄食功能，改善听力和外貌可以显著提高Nager综合征患者的生活质量[37]。

5小结

Nager综合征是一种少见的临床综合征，累及多个器官，临床表现具有多样性，以颅面畸形伴桡侧肢体缺陷为主要表现。由于Nager综合征具有遗传异质性，进一步精确定位致病基因及进行候选基因的克隆研究，可望阐明Nager综合征的病因及发病机制。因其常累及多个器官，影响较大，因此产前诊断对帮助父母做出是否继续妊娠的决定和新生儿专家充分准备产后护理是必要的。而对Nager综合征患者的治疗需要多学科、多团队协作，以便制订最优的治疗方案。

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Present Status of Research in Nager Syndrome

ZHANGYe,PANBo.

(PlasticSurgerySeventhDepartment,PlasticSurgeryHosptial,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100144,China)

Abstract:Nager syndrome is a rare and complex birth defect resulting from developmental abnormalities of the first and second branchial arches.The phenotype is extremely variable.The typical characteristics are acrofacial dysostosis and preaxial limb deformities.Diagnosis is made mainly based on the clinical features.Cooperation between multidisciplinary teamwork is needed to optimize the treatment strategy and improve the quality of patients′ life.Here is to make a review of the clinical manifestations,diagnosis,pathogenesy,molecular genetical research and clinical therapy about Nager syndrome,which is helpful to comprehensively understand this malformation.

Key words:Nager syndrome; Deformity; Molecular genetical research; Diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-12编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81272124)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.041

中图分类号：R394

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1839-04