胰岛素样生长因子1在早产儿相关疾病中作用的研究进展

尹　路(综述)，杨琍琦(审校)

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 230601)

胰岛素样生长因子1在早产儿相关疾病中作用的研究进展

尹路△(综述)，杨琍琦※(审校)

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 230601)

摘要：胰岛素样生长因子1(IGF-1)是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽激素，在促进人体生长发育、调解物质代谢方面发挥重要作用。近年研究发现，IGF-1能抑制神经元凋亡，减轻缺血缺氧对神经组织造成的损伤，在早产儿缺血缺氧性脑病中发挥保护作用；低血清IGF-1水平是早产儿视网膜病变发生的一个独立危险因素，可作为预测指标和潜在治疗靶点；血清IGF-1水平和早产儿支气管肺发育不良呈负相关，而肺组织中的水平则和支气管肺发育不良的严重程度呈正相关；IGF-1水平或可预测早产儿黄疸的类型及病理性黄疸的严重程度。

关键词：胰岛素样生长因子；早产儿；缺血缺氧性脑病；视网膜病变；支气管肺发育不良；黄疸

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF)是一类在分子结构上与胰岛素类似的碱性多肽，也是介导合成代谢的细胞因子。IGF具有生长激素样效应，并与生长激素一起组成生长激素/胰岛素样生长因子轴,在促进人体生长发育、调节物质代谢等方面发挥重要作用。IGF包括IGF-1和IGF-2两种。IGF-1也是一种多肽激素，主要由肝脏分泌并进入血液循环。胎儿体内的IGF-1主要由胎盘及羊水提供。研究表明，IGF-1对胎盘生长及胎儿发育有非常重要的作用[1]。IGF-1水平降低与胎儿宫内发育迟缓、低体质量儿有相关性[2]。胎儿出生后，其IGF-1主要来源于肝脏。而早产儿由于自身发育不成熟，尤其肝脏发育不成熟，不能产生足够的IGF-1，以致其IGF-1水平低于足月儿。而早产儿中缺血缺氧性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)、视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、病理性黄疸等相关疾病的发生率却高于足月儿。为加深了解IGF-1在上述早产儿相关疾病中的作用，现综述研究进展如下。

1IGF-1在HIE中的保护作用

IGF-1在促进神经生长方面发挥重要作用，是出生后大脑发育所必需的生长调节因子。它在维持神经细胞生存、促进树突生长、突触形成和轴突髓鞘生成方面具有重要作用[3-4]。Hansen-Pupp等[5]研究表明，极早产儿血清IGF-1的水平与脑容量呈显著相关性，IGF-1越低，脑容量越少，而脑容量与每日摄入的能量和蛋白质的量无明显相关性。Hansen-Pupp 等[6]另一项研究认为，早产儿血循环中IGF-1的增加率可以降低2年后智力低下发育指数发生的风险，且这种关系部分取决于脑容量的多少。Wang等[7]报道在SD大鼠大脑中动脉被永久阻塞的动物模型中，脑微血管的内皮细胞分泌IGF-1明显增加，同时IGF-1表达增加可以改善脑神经细胞的生存力。其他一些研究也同时显示IGF-1具有保护作用,能抑制神经元凋亡，减轻多种病理因素(如缺氧缺血) 对神经组织造成的损伤,有助于神经细胞受损后功能的恢复[8-9]。虽然目前还没有IGF-1治疗HIE的临床报道,但众多的动物实验已展示了其临床应用的前景。Lin等[10]报道在新生小鼠脑缺血缺氧1 h后经鼻给予IGF-1可以减轻脑损伤，而应用低温治疗后给予经鼻IGF-1，其神经保护作用的有效时间窗明显延长。吴叶娟等[11]报道，IGF-1可以减轻新生小鼠急性期缺血缺氧性脑损伤后脑水肿，减少神经细胞凋亡，并推测IGF-1的神经保护作用可能与小鼠各部位脑细胞线粒体膜电位降低、线粒体功能改善有关。

2IGF-1是ROP发生的预测指标和潜在治疗靶点

ROP 是视网膜毛细血管异常发育造成的眼病，可有视网膜缺血，新生血管形成，增生性ROP，重者视网膜脱离致失明。目前研究ROP的发生与吸氧、低胎龄、低出生体质量、窒息、贫血、动脉导管未闭、颅内出血、支气管肺发育不良、酸中毒、高胆红素血症等因素有关[12]。其中低胎龄、低出生体质量、吸氧为主要致病因素。而在ROP的发生机制中关于IGF-1的作用Fleck和McIntosh[13]认为早产儿中低血水平的IGF-1可延缓视网膜正常血管生长。而视网膜周围无血管区的神经组织不受其影响而继续生长并代谢活跃，需氧增加而供氧相对不足，诱导血管内皮生长因子产生，导致视网膜和玻璃体连接处异常细胞生长，排列、结构紊乱，并促进视网膜外的血管再生，逐步发生至视网膜3期病变。若3期病变继续进展，牵拉分裂视网膜，最终导致失明。因此Stahl等[14]认为低血清IGF-1水平是ROP发生、发展的独立危险因素之一。甚至其血清水平可以作为预测ROP发生的指标[15-16]。并有学者提出对于不正常的视网膜血管再生，IGF-1可能成为ROP治疗干预措施中新的靶点[17-18]。Can等[19]发现在给32周前早产儿实施积极的肠外营养后，与传统营养组相比在早期因为积极肠外营养而明显升高的IGF-1可减少ROP的发生。Hellstrom等[12]提出针对ROP的早期预防措施为尽可能减少ROP的各项高危因素，包括给予最佳吸氧浓度；营养支持；恢复IGF-1和ω-3多重不饱和脂肪酸的正常血浓度；避免感染和炎症等多重措施以促进正常神经血管的生长。研究人员发现，早产儿血清IGF-1水平与早产儿视网膜病变的严重程度相关，IGF-1水平与出生胎龄及出生体质量一样是早产儿视网膜病变的重要危险因素，并指出增加IGF-1的子宫内浓度可能会通过促进正常视网膜血管的发育而预防ROP的发生。在ROP的晚期，随着婴儿器官和身体发育逐渐成熟，IGF-1水平上升可增强血管内皮生长因子刺激新生血管生成的作用，此时大量新生血管增殖加重了早产儿ROP的病情。也有报道不同意IGF-1与ROP相关。Yenice等[20]测定93例32周以下早产儿出生时脐带血中的红细胞生成素、IGF-1及血管内皮生长因子的水平，并研究与ROP发病的关系，结论仅有血清血管内皮生长因子和ROP有相关性，并有预测价值。但其研究的局限性在于只观察了出生时的脐带血，没有研究出生后IGF-1的变化情况与ROP的关系。而Banjac和Bokan[21]研究认为，33周之前的ROP 1期的新生儿低血清水平IGF-1是其特征，而33周在ROP2期开始的时间点，其IGF-1水平与正常儿童无明显不同。

3IGF-1与BPD的发生

BPD最先由Northway等[22]于1967年报道并命名，是发病率和病死率较高的一种慢性的呼吸系统疾病，在早产儿中常见，尤其是低体质量儿和因呼吸衰竭接受了机械通气的患儿。美国每年新增1万以上BPD病例[23]，国内10家医院早产儿BPD发病率为1.26%[24]。Lofqvist 等[25]对108例平均胎龄在27.2周的早产儿进行研究，从出生后到胎龄36周每周检测IGF-1的血清水平，结果发现并发BPD比不出现BPD的早产儿在出生后3~21 d，其血清中IGF-1的水平明显偏低(16 μg/L比26 μg/L，P<0.001) ，结论极早产儿出生后几周内的低血清IGF-1水平和其后发生的BPD明显相关。然而有研究认为IGF-1在血循环中被认为是一种激素，而在局部器官被看作是一种细胞因子，血清中的IGF-1水平与器官组织中的水平是不相关的，特别在疾病发生时更是如此[26]。Capoluongo等[27]研究发现在BPD早产儿肺组织及支气管肺泡灌洗液中的水平明显升高，并由此推测肺上皮细胞液中的高IGF-1分子参与了BPD的发病机制。他认为局部器官中IGF-1的调节机制不同于血循环中的IGF-1，并提出肺上皮细胞液中的游离IGF-1与妊娠相关血浆蛋白A的比值能作为早产儿肺损伤的标志物。以上研究提示早产儿出生后血清IGF-1水平与BPD的发生呈负相关，而肺组织中的水平则可能和BPD的严重程度呈正相关。

4IGF-1与病理性黄疸的预后

新生儿黄疸是指新生儿时期，由于胆红素代谢异常引起血中胆红素水平升高而出现于皮肤、黏膜及巩膜黄疸为特征的病症，分生理性和病理性黄疸。生理性黄疸消褪很快，且不留后遗症。而病理性黄疸则可引起全身脏器损害。我国约80%的早产儿出现病理性黄疸[28]，高胆红素血症早产儿由于各系统发育不成熟，黄疸所致危险性更高，可引起呼吸暂停，甚至有胆红素性神经损害。最近研究表明血清IGF-1水平与肝脏疾病及肝脏指标密切相关，能反映肝功能状态[29]，并能反映肝硬化程度[30]。而在胆管闭锁的儿童中血清IGF-1水平明显降低[31]。手术成功后的患儿的血清IGF-1 显著高于不成功病例[32]。但是对于IGF-1与新生儿病理性黄疸的关系研究报道不多。Skalkidou等[33]对331例新生足月儿进行观察，发现血清IGF-1水平与血胆红素水平呈负相关。刘芳和余唯琪[34]通过检测 64例高胆红素血症早产儿和 20 例非高胆红素血症早产儿血清 IGF-1、神经元烯醇化酶水平及血清总胆红素水平，显示高胆红素血症早产儿IGF-1水平显著降低，神经元烯醇化酶则随胆红素水平升高而升高。对高胆早产儿干预后发现随着早产儿血清胆红素、神经元烯醇化酶水平降低，血清 IGF-1 水平则显著升高。结论为IGF-1 与高胆红素早产儿的预后密切相关，可作为判断高胆红素早产儿是否存在脑损伤的生化指标之一。何伟彬等[35]也报道胆红素脑病患儿血清IGF-1水平显著降低可能与脑损伤密切相关，检测血清IGF-1水平对判断胆红素脑病患儿脑损伤具有临床参考价值。因此IGF-1水平可能对预测黄疸的类型及其导致的脑损伤严重程度有所帮助。

5小结

目前已证实IGF-1和HIE、BPD、ROP、病理性黄疸这4种早产儿高发的疾病存在相关性。不仅早期低血清水平的IGF-1对预测疾病的发生有价值，同时动物实验也证明其有防治脑损伤、促进视网膜正常血管生长的作用。有学者已尝试将IGF-1应用于临床以了解其药代动力学和评价安全性。Ley等[36]报道将重组IGF-1和重组胰岛素生长因子结合蛋白3持续输注给5例早产儿，可有效提高血中IGF-1和胰岛素生长样因子结合蛋白-3的水平，其短期的安全性被初步证明。然而Capoluongo等[27]却认为IGF-1仅作为反映生长发育的指标，其仅反映了胎儿的成熟度，与胎儿头径、胎龄及胎儿体质量等指标类似。而胎儿的成熟度越低，其疾病的发生率越高，因此IGF-1和上述疾病有相关性并不为奇。IGF-1在ROP后期可能反而加重异常视网膜血管生长，其也被观察到在BPD胎儿肺部水平高于血清水平，且这一升高反而加重肺部炎症反应和纤维化。这些研究表明，作为既是激素又是细胞因子的IGF-1，在早产儿不同疾病时期和不同器官，其调节机制和作用不尽相同。因此IGF-1作为干预措施在早产儿相关疾病中的作用仍有待进一步研究。

参考文献

[1]Mayama R,Izawa T,Sakai K,etal.Improvement of insulin sensitivity promotes extravillous trophoblast cell migration stimulated by insulin-like growth factor-I[J].Endocr J,2013,60(3):359-368.

[2]Pfaffle R,Kiess W,Klammt J.Downstream insulin-like growth factor[J].Endocr Dev,2012,23:42-51.

[3]Perez-Martin M,Cifuentes M,Grondona JM,etal.IGF-I stimulates neurogenesis in the hypothalamus of adult rats[J].Eur J Neurosci,2010,31(9):1533-1548.

[4]Shcheglovitov A,Shcheglovitova O,Yazawa M,etal.SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients[J].Nature,2013,503(7475):267-271.

[5]Hansen-Pupp I,Hovel H,Hellstrom A,etal.Postnatal decrease in circulating insulin-like growth factor-I and low brain volumes in very preterm infants[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(4):1129-1135.

[6]Hansen-Pupp I,Hovel H,Lofqvist C,etal.Circulatory insulin-like growth factor-I and brain volumes in relation to neurodevelopmental outcome in very preterm infants[J].Pediatr Res,2013,74(5):564-569.

[7]Wang J,Tang Y,Zhang W,etal.Insulin-like growth factor-1 secreted by brain microvascular endothelial cells attenuates neuron injury upon ischemia[J].FEBS J,2013,280(15):3658-3668.

[8]刘伟,李文斌,陈治军,等.胰岛素样生长因子-1对新生大鼠神经细胞氧化损伤保护作用的研究[J].中国当代儿科杂志,2014,16(2)：203-207.

[9]Briones TL,Woods J,Wadowska M.Involvement of insulin-like growth factor-1 in chemotherapy-related cognitive impairment[J].Behav Brain Res,2015，279：112-122.

[10]Lin S,Rhodes PG,Cai Z.Whole body hypothermia broadens the therapeutic window of intranasally administered IGF-1 in a neonatal rat model of cerebral hypoxia-ischemia[J].Brain Res,2011,1385:246-256.

[11]吴叶娟,步仰高,王杨,等.IGF-1对缺氧缺血性脑损伤新生小鼠脑细胞线粒体膜电位的影响[J].安徽医科大学学报,2013,48(9):1001-1004.

[12]Hellstrom A,Smith LE,Dammann O.Retinopathy of prematurity[J].Lancet,2013,382(9902):1445-1457.

[13]Fleck BW,McIntosh N.Pathogenesis of retinopathy of prematurity and possible preventive strategies[J].Early Hum Dev,2008,84(2):83-88.

[14]Stahl A,Lagreze WA,Agostini HT.Pathogenesis of retinopathy of prematurity[J].Ophthalmologe,2012,109(12):1174-1181.

[15]Perez-Munuzuri A,Fernandez-Lorenzo JR,Couce-Pico ML,etal.Serum levels of IGF-1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity[J].Acta Paediatr,2010,99(4):519-525.

[16]Chemtob S.A convenient alternative approach to screen for retinopathy of prematurity[J].Acta Paediatr,2010,99(4):494-496.

[17]Stahl A,Agostini H,Jandeck C,etal.Pharmacological treatment for retinopathy of prematurity[J].Ophthalmologe,2011,108(8):777-787.

[18]Raghuveer TS,Bloom BT.A paradigm shift in the prevention of retinopathy of prematurity[J].Neonatology,2011,100(2):116-129.

[19]Can E,Bulbul A,Uslu S,etal.Early Aggressive Parenteral Nutrition Induced High Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) Levels Can Prevent Risk of Retinopathy of Prematurity[J].Iran J Pediatr,2013,23(4):403-410.

[20]Yenice O,Cerman E,Ashour A,etal.Serum erythropoietin,insulin-like growth factor 1,and vascular endothelial growth factor in etiopathogenesis of retinopathy of prematurity[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina,2013,44(6):549-554.

[21]Banjac L,Bokan V.Retinopathy of prematurity and serum level of insulin-like growth factor-1[J].Acta Clin Croat,2012,51(2):209-213.

[22]Northway WJ,Rosan RC,Porter DY.Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease.Bronchopulmonary dysplasia[J].N Engl J Med,1967,276(7):357-368.

[23]Lavoie PM,Dube MP.Genetics of bronchopulmonary dysplasia in the age of genomics[J].Curr Opin Pediatr,2010,22(2):134-138.

[24]早产儿支气管肺发育不良调查协作组.早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析[J].中华儿科杂志,2011,49(9):655-662.

[25]Lofqvist C,Hellgren G,Niklasson A,etal.Low postnatal serum IGF-I levels are associated with bronchopulmonary dysplasia (BPD)[J].Acta Paediatr,2012,101(12):1211-1216.

[26]Modanlou H D,Gharraee Z,Hasan J,etal.Ontogeny of VEGF,IGF-Ⅰ,and GH in neonatal rat serum,vitreous fluid,and retina from birth to weaning[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47(2):738-744.

[27]Capoluongo E,Ameglio F,Zuppi C.Insulin-like growth factor-I and complications of prematurity:a focus on bronchopulmonary dysplasia[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(8):1061-1066.

[28]刘俐.我国新生儿黄疸诊治现状和面临的挑战[J].中国新生儿科杂志,2009,24(4):198-202.

[29]Ronsoni MF,Lazzarotto C,Fayad L,etal.IGF-I and IGFBP-3 serum levels in patients hospitalized for complications of liver cirrhosis[J].Ann Hepatol,2013,12(3):456-463.

[30]Khoshnood A,Nasiri TM,Faravash MJ,etal.A survey of correlation between insulin-like growth factor-I (igf-I) levels and severity of liver cirrhosis[J].Hepat Mon,2013,13(2):e6181.

[31]Dehghani SM,Karamifar H,Hamzavi SS,etal.Serum insulinlike growth factor-1 and its binding protein-3 levels in children with cirrhosis waiting for a liver transplant[J].Exp Clin Transplant,2012,10(3):252-257.

[32]Phavichitr N,Theamboonlers A,Poovorawan Y.Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in children with postoperative biliary atresia:a cross-sectional study[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2008,26(1):57-61.

[33]Skalkidou A,Petridou E,Papathoma E,etal.Determinants and consequences of major insulin-like growth factor components among full-term healthy neonates[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2003,12(9):860-865.

[34]刘芳,余唯琪.高胆红素血症早产儿血清胰岛素样生长因子-1水平的变化及其临床意义[J].实用儿科临床杂志,2012,27(2):110-115.

[35]何伟彬,杨辉,戴怡蘅.胆红素脑病新生儿血胰岛素样生长因子-1水平的变化及意义[J].临床和实验医学杂志,2013,12(24):2011-2013.

[36]Ley D,Hansen-Pupp I,Niklasson A,etal.Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in five preterm infants:pharmacokinetics and short-term safety[J].Pediatr Res,2013,73(1):68-74.

Research Progress in the Effects of Insulin-like Growth Factor-1 Related to Premature Infant Diseases

YINLu，YANGLi-qi. (DepartmentofPediatrics,theSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230601，China)

Abstract:Insulin-like growth factor-1(IGF-1) is a polypeptide hormone that has similar molecule structure as insulin.It has an important role in promoting human growth and mediating metabolism.Recent studies have found that it can inhibit neuronal apoptosis, reduce the damage caused by ischemia and hypoxia on nerve tissue and demonstrates a protective effect in prematures with hypoxic ischemic encephalopathy. The low serum level of IGF-1 is an independent risk factor and it can be a predictor and potential therapeutic target in retinopathy of prematurity.The serum concentration of IGF-1 is negatively correlated with the incidence of bronchopulmonary dysplasia, while the concentration of IGF-1 in lung tissue has a positive correlation with the severity of bronchopulmonary dysplasia.IGF-1 serum levels might be used to predict the type of jaundice and severity of pathological jaundice in premature infants.

Key words:Insulin-like growth factors; Infant, premature; Hypoxic ischemic encephalopathy; Retinopathy; Bronchopulmonary dysplasia; Jaundice

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-16编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.014

中图分类号：R725.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1765-04