成纤维母细胞生长因子23与慢性肾脏病患者血磷异常的研究进展

刘其锋,李莎莎(综述),叶建明※(审校)

(江苏大学附属昆山医院 a.肾脏内科， b.中心实验室，江苏 昆山 215300)

成纤维母细胞生长因子23与慢性肾脏病患者血磷异常的研究进展

刘其锋a,李莎莎b(综述),叶建明a※(审校)

(江苏大学附属昆山医院 a.肾脏内科， b.中心实验室，江苏 昆山 215300)

摘要：磷代谢紊乱是慢性肾脏病(CKD)患者预后独立危险因素，也是药物治疗的靶点。成纤维母细胞生长因子23是新发现的调节血磷代谢的激素，它通过抑制肾脏对磷的重吸收，促进尿磷排泄，从而降低血磷。成纤维母细胞生长因子不仅参与维持生理状态下血磷的调节，也与CKD患者的磷代谢异常有关。CKD患者的高血磷会导致成纤维母细胞生长因子23水平的明显升高，不仅反映CKD患者的血磷聚集，也是继发性甲状旁腺功能亢进症及CKD的进展、预后的一个重要预测因子，并可能成为治疗CKD患者磷代谢紊乱的新靶点。

关键词：慢性肾脏病；成纤维母细胞生长因子23；磷

成纤维母细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF-23)是新发现的调磷因子，它通过抑制肾脏对磷的重吸收，促进磷的排泄，从而降低血磷，参与维持体内血磷的稳态。慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者普遍存在磷代谢紊乱，血磷异常不仅严重影响CKD患者的生活质量，也是引起CKD患者死亡风险增加的主要原因之一[1]。引起CKD患者血磷异常的原因较多，传统研究多集中在活性维生素D、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、降钙素等对磷代谢的调节作用。近年来研究发现，FGF-23也参与了CKD患者的磷代谢调节，且与CKD患者的预后及进展密切相关[2]，FGF-23在CKD患者的磷代谢调节中发挥重要作用，现就FGF-23与CKD患者磷代谢的调节及其临床意义做一综述。

1FGF家族及生物学特点

FGF家族是一组具有广泛生物学活性的超家族多肽，根据其分布及结构特点，人体共发现FGF-1、FGF-4、FGF-7、FGF-8、FGF-9、FGF-11、FGF-19 7个亚家族成员在内的共计22种 FGF分子[3]。其中FGF-19亚家族成员包括FGF-19、FGF-21、FGF-23分子，因其可随血流、体液等分布至全身各处，与相应的受体结合发挥相应的生物学作用，又称之为激素类FGF分子。

FGF-23是最新发现的一种FGF分子，其基因定位于12p13染色体上，含有3个外显子。FGF-23相对分子质量为26 000，含251个氨基酸，在N端和C端存在可以被蛋白酶水解的序列(176RXXR179)，可以被降解相对分子质量为18 000 N端片段(Y25-R179)及12 000的C端片段(S180-I251)。FGF-23主要有由成骨细胞产生，完整的FGF-23(intact FGF-23,iFGF-23)需在Klotho蛋白的“协助”下与FGF受体(FGF receptor,FGFR)结合才能发挥作用。FGFR主要表达在肾脏、甲状旁腺、脑垂体和脑脉络丛上皮细胞等，与FGF-23结合的主要受体是FGFR1[4]，但FGF-23与FGFR并不一定同时表达在同一器官上。

2Klotho蛋白与FGF-23

人的Klotho(Klotho,Kl)蛋白是Ⅰ型单链跨膜糖蛋白，由1014个氨基酸组成，分为胞外区、胞内区和跨膜区，具有延缓衰老、抗氧化等作用。FGF-23基因缺失的大鼠和Kl基因缺失的大鼠有相似的生物学表型[5]，加之Kl主要表达在FGF-23的靶器官上，因此两者可能存在相同的信号转导通路。现已明确，Kl是FGF-23的协同受体[6]：FGF-23与Kl-FGFR复合物的亲和力远高于单独的FGFR，FGF-23-KL-FGFR复合物通过激活Ras/MAPK信号途径发挥FGF-23的生物活性，而iFGF-23 的水解产物与iFGF-23竞争性结合Kl-FGFR复合物，拮抗其生物学作用[7]。根据Kl基因剪切的不同，Kl的蛋白主要有膜型和分泌型两种，与FGF-23结合的主要为膜型。

3FGF-23介导的磷代谢与CKD

3.1FGF-23促进尿磷的排泄，降低血磷FGF-23的主要生理功能是促进尿磷排泄，降低血磷。常染色体显性遗传性低磷佝偻病由于水解位点(176RXXR179)的基因突变导致其不能被正常水解失活，FGF-23水平持续升高，引起低磷、低维生素D血症[8]；肿瘤诱发的骨质疏松正是由于肿瘤细胞持续生产FGF-23，导致尿磷增高、血磷降低，而切除肿瘤则可以治愈肿瘤诱发的骨质疏松。FGF-23降磷作用的靶器官主要在肾脏。肾脏对磷的重吸收主要通过肾小管上皮细胞刷状缘钠-磷协同转运蛋白Ⅱa(Na/PiⅡa)进行，约1/3的尿磷通过钠-磷协同转运蛋白Ⅱc(Na /PiⅡc)重吸收[9]。FGF-23的降磷作用的机制主要有[10]：①抑制近端肾小管Na/PiⅡa及Na/PiⅡc表达，抑制小管对磷的重吸收；②降低小肠Na/PiⅡb的活性，减少肠道对磷的重吸收；③减少1α-羟化酶(CYP27B1)的活性，抑制活性维生素D的合成；增强24羟化酶(CYP27A1)的活性促进活性维生素D的降解，通过减少维生素D作用抑制磷的吸收，降低血磷。由于人的Kl蛋白主要表达在远端小管，而磷的重吸收部位在近端小管，FGF-23-Klotho-FGFR相互作用调节血磷的确切机制尚不十分明确。

3.2CKD患者血FGF-23水平增高在正常情况下，血磷水平的急剧升高可以使PTH分泌增加，促进尿磷排出，维持正常的血磷水平，而不影响FGF-23的水平；因此血磷水平急剧升高早期主要通过PTH的作用维持血磷[11]；而高磷饮食引起的缓慢血磷升高不仅引起PTH的升高，同时也是刺激FGF-23 升高的主要原因，在晚期主要通过FGF-23的机制维持血磷水平[12]。

在CKD早期，血磷水平正常时，FGF-23的水平即开始升高，且随着肾脏病的进展，FGF-23水平逐渐升高，可高于健康成人的1000倍[13]；在CKD中晚期，FGF-23水平的升高与血磷、钙磷乘积、血PTH升高水平一致。随着肾功能的丢失，GFR的进一步下降，FGF-23及血磷水平会进一步升高；血磷水平的升高会进一步刺激FGF-23分泌，从而增加尿磷排泄，通过FGF-23升高的代偿性反应来维持早期CKD甚至中晚期CKD患者的血磷水平[14]；随病情进展，肾单位丢失过多，同时肾组织Kl蛋白表达逐渐下降，机体出现对FGF-23的抵抗[15]，导致升高的FGF-23终不能降低越来越高的血磷，FGF-23 的持续升高反映了CKD患者的血磷聚集[16]。

3.3FGF-23水平预测继发性甲状旁腺功能亢进症的发生高磷血症及活性维生素D的减少是晚期CKD患者发生继发性甲状旁腺功能亢进症的主要原因。有研究认为，继发性甲状旁腺功能亢进症的发生也与FGF-23水平升高有关：继发性甲状旁腺功能亢进症的血液透析患者的PTH和FGF-23水平升高一致，是透析患者发生难治性继发性甲状旁腺功能亢进症的一个重要诱因[17]。正常情况下，FGF-23与甲状旁腺Kl-FGFR 结合，通过相关的信号通路抑制PTH的合成及释放，但这种抑制作用随着CKD的进展逐渐减弱，出现“逃逸”现象[17]：CKD早期患者，可以通过FGF-23的代偿作用使血磷、血钙、血PTH水平维持正常[18]；但随着残余肾功能减少，靶器官Kl-FGFR表达下降，FGF-23的水解产物增多并竞争性抑制FGF-23与Kl-FGFR的结合，靶器官出现对FGF-23的抵抗，使FGF-23对PTH的抑制作用减弱，出现“逃逸”现象，导致高水平的FGF-23并不能有效发挥降血磷等作用，反而引起活性维生素D的合成减少及PTH的合成增多[19]，最终促进继发性甲状旁腺功能亢进症的发生[20]。

3.4FGF-23预测CKD患者的预后活性维生素D的减少及高磷血症是透析患者发生心血管风险的独立危险因素[21]。研究表明，高FGF-23血症也与CKD患者的高死亡风险有关。研究显示，在去除混杂因素后，FGF-23升高患者的病死率是低水平患者的6倍[22]。与血磷水平相比，FGF-23是更强的病死率的预测因子[23]。对于CKD 2~4期[估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)30~44 mL/min]的患者，FGF-23不仅可以增加这些患者的病死率，并能预测其发生终末期肾病的风险[23]；一项通过对社区超过3000位老年人随访10.5年的研究表明，FGF-23与被研究者尤其是合并CKD的患者的全因病死率、充血性心力衰竭发生率明显相关；但在排除FGF-23引起的钙磷代谢影响后，FGF-23 仍与心血管事件发生密切相关，仍是心血管事件的独立预测因子[24]。最新的一项随访9.7年的队列研究也表明，GFR<60 mL/min 的CKD患者，去除混杂因素后，高水平的FGF-23患者发生死亡风险是对照组的8倍[25]；FGF-23与CKD患者的预后关系正被越来越多的研究所证实。

4FGF-23的临床应用价值

目前临床上尚无直接抑制FGF-23的药物，但降磷治疗可以显著改善CKD患者FGF-23的水平；前瞻性研究显示磷结合剂可以降低血液透析患者的1年病死率，高磷患者及血磷水平正常的患者都可以受益，降磷治疗可能由于降低了FGF-23 的水平使血磷正常的患者受益，因此磷结合剂的使用益处已经超出了其降血磷的范畴。使用FGFR抑制剂干扰FGF-23的信号转导，能促进低磷性佝偻病大鼠骨生长、骨骼矿化，重组骨结构，所以有研究认为FGFR抑制剂可以用来治疗与FGF-23有关的低磷性疾病，并取得一定疗效[26]；近来有使用FGF-23的中和抗体拮抗FGF-23动物实验，使用中和抗体后，大鼠骨形态及骨代谢指标明显改善，但血钙钙化及病死率明显增加[27]，因此以FGF-23为直接治疗靶点时尚需进一步的临床及实验研究，同时需评估FGF-23水平降低后所带来的不良反应[28]，但这些结果并不排除CKD患者给予降低FGF-23治疗所带来的益处。

5小结

FGF-23是近来发现的磷代谢调节因子，与Kl蛋白相互作用一起维持血磷的稳态。CKD患者早期即可出现FGF-23的升高，可以作为CKD患者潜在的早期血液学指标[29]，有利于CKD患者的早期检出，早期干预。FGF-23与CKD的进展，病死率及心血管事件的发生率密切相关，FGF-23的早期检测有助于判断疾病的进展及预后，可以作为CKD患者的一个预后指标。总之，FGF-23在CKD患者血磷异常的调节中发挥重要作用，血清FGF-23的测定对诊断CKD患者的血磷异常及预后判断有重要价值，针对FGF-23的治疗有可能作为CKD患者治疗的一个新靶点。

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Research Progress on the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Disturbance of Phosphorus Metabolism in Patients with Chronic Kidney Disease

LIUQi-fenga,LISha-shab,YEJian-minga.

(a.DepartmentofNephrology，b.CentralLaboratory,KunshanFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity,Kunshan215300,China)

Abstract:Disturbance of phosphorous metabolism is an independent risk factor of the prognosis in patients with chronic kidney disease(CKD),and it is also the target for pharmacological intervention.Fibroblast growth factor 23 is a recently identified hormone that regulates serum phosphorous metabolism and principally acts in the kidney to induce urinary phosphate excretion to maintain phosphate homeostasis.Fibroblast growth factor 23 is not only involved in regulating serum phosphorous metabolism under physiological condition,but also related with disturbance of phosphorus metabolic in patients with CKD.Fibroblast growth factor 23 levels in CKD patients are markedly elevated in response to hyperphosphatemia,that it indicates the phosphorus accumulation in CKD patients.Therefore, fibroblast growth factor 23 can be a predictor for the progression and prognosis of secondary hyperparathyroidism and CKD,as well as a new target in the treatment for disturbance of phosphorous metabolism in CKD patients.

Key words:Chronic kidney disease; Fibroblast growth factor 23; Phosphate

收稿日期：2014-07-23修回日期：2014-10-16编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.009

中图分类号：R692.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1751-03