大黄人参方联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌疗效观察

胡志强，韩轶超，彭 晔，张旭刚，姜瑞博，李炳茂

(1. 河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056000；2. 哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)

论 著

大黄人参方联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌疗效观察

胡志强1，韩轶超2，彭 晔2，张旭刚2，姜瑞博2，李炳茂2

(1. 河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056000；2. 哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)

目的观察大黄人参方联合FOLFOX4方案化疗治疗晚期结肠癌患者的临床疗效。方法将60例晚期结肠癌患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。2组均给予FOLFOX4方案化疗，14 d为1个化疗周期，所有患者至少接受3个周期化疗。治疗组于化疗当天给予大黄人参方口服(如呕吐较重不能进食者给予灌肠)每日1剂，水煎300 mL，分2次温服，连服7 d。观察2组临床疗效、生活质量改善情况、不良反应发生情况及无进展生存期。结果2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组临床获益率、KPS评分好转率均明显高于对照组(P均<0.05)，白细胞减少、恶心、呕吐、血小板减少、腹泻、肝功能损害发生率均明显低于对照组(P均<0.05)，无进展生存期明显长于对照组(P<0.05)。结论大黄人参方联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌疗效确切，可明显提高患者生活质量，延长无进展生存期，且不良反应少，患者耐受性好，值得临床推广应用。

大黄人参方；FOLFOX4方案；晚期结肠癌

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，近年来其发病率和病死率在我国呈上升趋势，临床中50%～60%的结肠癌患者在确诊时已经出现远处转移，给治疗带来极大的困难，即便早期能手术治疗患者，大部分仍死于远处转移[1]。对于晚期结肠癌患者常采用化疗，但化疗药物常常引起消化道、免疫功能抑制等不良反应而降低患者的生活质量，导致化疗不能顺利进行。2012年2月—2014年6月，笔者采用大黄人参方联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌患者30例，旨在探讨大黄人参方对治疗效果及不良反应的影响，为临床寻找增效减毒的药物提供依据。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期哈励逊国际和平医院肿瘤内科收治的晚期结肠癌患者60例，均证实为晚期，有客观疗效观察指标, 且符合以下标准：KPS评分均高于60分；无癌症引起的梗阻性呕吐；预计生存期> 3个月；距末次放、化疗结束>4周；血常规、肝肾功能均在正常范围；患者意识清醒，无精神类疾病病史。本研究经患者及其家属同意。将患者随机分为2组：治疗组30例，男19例，女11例；年龄42～70(55.27±7.49)岁；病理分型为低分化腺癌16例，中分化腺癌9例，黏液腺癌5例；临床分期ⅢB 期10例，Ⅳ期20例。对照组30例，男20例，女10例；年龄41～68(56.87±7.07)岁；病理分型为低分化腺癌17例，中分化腺癌8例，黏液腺癌5例；临床分期ⅢB 期11例，Ⅳ期19例。2组年龄、性别、病理类型、临床分期、KPS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均采用FOLFOX4方案化疗：奥沙利铂85 mg/m2静滴2 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2静注2 h，第1，2天；氟尿嘧啶400 mg/m2静推，之后600 mg/m2微泵静脉持续输注22 h ，第1，2天。14 d 为1个周期，所有患者至少接受3个周期化疗。治疗组于化疗当天给予大黄人参方，方药组成：大黄6 g、人参10 g、仙鹤草20 g、白芍20 g、薏苡仁20 g、鸡内金10 g、甘草10 g。并根据患者具体情况辨证加减，每天1剂，水煎300 mL，分2次温服，如呕吐较重不能进食者给予灌肠，连服7 d。2组化疗前均常规使用5-羟色胺拮抗剂预防呕吐，并根据骨髓抑制情况决定是否使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

1.3观察指标

1.3.1客观疗效 2组治疗3个周期后按世界卫生组织(WHO)制定的实体肿瘤化疗疗效评价标准(RECIST)进行评价[2]。完全缓解(CR)：治疗后肿瘤病变完全消失，维持时间≥4周；部分缓解(PR)：肿瘤目标病灶最大直径总和减少≥50%，维持时间≥4周，且无新发病灶出现；稳定(SD)：肿瘤目标病灶最大直径总和减少<50%或增大未达恶化，无新病灶出现；恶化(PD)：肿瘤目标病灶最大直径总和增大≥25%或出现新病灶。本研究以CR+PR计为有效，以CR+PR+SD为临床获益。

1.3.2生活质量改善情况 据KPS评分标准[3]进行评价。好转：KPS评分增加≥10分；稳定: KPS评分无明显变化；恶化：KPS评分减少≥10分。

1.3.3不良反应发生情况 按 WHO规定的毒性评定标准分0～Ⅳ度，观察2组治疗后腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、神经毒性、肝功能异常等发生率。

1.3.4无进展生存时间(PFS) 指从化疗开始至疾病进展或死亡的时间，按月计算。

1.4统计学方法 采用SPSS 13.0版软件进行统计处理。计数资料采用2检验；计量资料以表示，采用t检验。P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组临床获益率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，2=4.32，P<0.05。

2.22组生活质量比较 治疗组KPS评分好转率明显高于对照组(P<0.05) 。见表2。

表2 2组生活质量比较 例(%)

注：①与对照组比较，2=10.33，P<0.05。

2.32组不良反应比较 治疗组白细胞减少、恶心呕吐、血小板减少、腹泻、肝功能损害发生率均明显低于对照组(P均<0.05)，而2组贫血、肾功能损害、周围神经毒性及口腔炎发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.42组PFS比较 治疗组PFS为6.53个月(5～9个月)，对照组为 5.2个月(3～8个月)，治疗组较对照组明显延长(t=3.56,P<0.05)。

3 讨 论

FOLFOX4方案是治疗结肠癌的一线化疗方案，其中奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其药理特性为以DNA为靶点与DNA形成链内或链间交联，从而阻断DNA的复制与转录，诱导细胞凋亡，体外及体内的研究表明，其对大肠癌细胞及对顺铂耐药的多种肿瘤细胞有抑制作用[4-5]。氟尿嘧啶的抗癌机制为抑制RNA与DNA的合成，抑制癌细胞的生长，从而诱导癌细胞的死亡，奥沙利铂与氟尿嘧啶发挥协同抗癌作用。研究证实该方案有效率较高，但仍存在较高的不良反应，患者治疗依从性差，影响患者生活质量与治疗效果[6]。这是因为结肠癌晚期患者肠道消化、吸收功能受损，长时间进食状况不佳，体质差，肿瘤消耗以及手术创伤、应激等因素导致营养不良，影响患者病情的恢复及后续治疗。而化疗药物属毒热之品，易耗气伤津，损伤人体气血及脏腑功能，尤其是脾胃功能，加上患者本身肠道消化吸收功能已受损，导致化疗依从性差，患者体质明显下降，甚至严重影响生活质量。

表3 2组不良反应发生情况比较 例(%)

组别n腹泻Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级肝功能损害Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级肾功能损害Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级周围神经毒性Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级口腔炎Ⅰ～Ⅱ级Ⅲ～Ⅳ级治疗组301(3)①0(0)1(3)①0(0)3(10)0(0)0(0)0(0)6(20)0(0)对照组306(20)2(7)6(20)2(7)8(27)2(7)1(3)0(0)13(43)1(3)

注：①与对照组比较，P<0.05。

结肠癌属于中医“积聚”“锁肛痔”“下痢”等范畴，中医理论认为，“内伤脾胃，百病由生”，“ 积之成也，正气不足，而后邪气距之”。张景岳亦云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”由此提示，本病病机内由机体正气不足、脾胃虚弱、脏腑功能失调，外由忧思郁怒、饮食不节、久痢久泻等导致脾失健运，气机不畅，大肠传导功能失调，邪毒积聚于肠道所致。晚期结肠癌患者往往本虚标实，虚实夹杂，既有脾肾气虚、阴血不足，又有血瘀痰湿阻滞，治疗需以补气健脾养阴、清热解毒化瘀等为主。大黄人参方中主以大黄降气通瘀，健胃消导；人参益气扶正，大补元气；白芍养血敛阴，缓急止痛；薏苡仁健脾利湿解毒；仙鹤草止血、止泻、补虚；鸡内金消积滞，健脾胃，止痢；甘草补中益气，配伍白芍缓急止痛，又酸甘化阴，减少化疗对气阴的损伤。全方攻补兼施，标本同治，扶正而不留邪，祛邪而不伤正，共同起到益气健脾养胃、袪瘀解毒通降之功。现代药理学研究证实，大黄中芦荟大黄素能诱导肿瘤细胞凋亡；大黄素能调节胃肠蠕动，调节血液系统生化指标；大黄酸通过抑制肿瘤细胞DNA模板,干扰DNA模板功能,从而使肿瘤细胞的生长受到明显抑制[7]。人参多糖具有抗肿瘤、增强免疫、抗衰老等作用[8]，而人参皂甙Rg3作用于结肠癌干细胞，对细胞增殖有明显抑制作用[9]。张晓文等[10]研究发现人参茎叶皂甙与化疗药物联用后对动物移植肿瘤有明显抑制作用，可以增强化疗药物的效果。仙鹤草具有抗肿瘤、抗炎、止泻、促进化疗后血小板恢复的作用[11]。白芍总苷具有止痛、抗炎、保肝及抑制自身免疫反应等作用[12]。鸡内金含有多种氨基酸、蛋白质、胃蛋白酶和淀粉酶，能促进胃的蠕动和消化能力[13]。甘草可通过多种成分发挥抗肿瘤作用，如甘草中甘草粗提物及黄酮类能够特异性地分裂抗凋亡蛋白Bcl-2和上调前凋亡蛋白Bax引起癌细胞凋亡，甘草提取物可显著抑制小鼠接种结肠癌CT-26细胞后的肿瘤生长，甘草查耳酮A可抑制人结肠癌HCT-15细胞的增殖[14]。

本研究结果显示，治疗组临床获益率及KPS评分好转率均明显高于对照组，白细胞减少、恶心、呕吐、血小板减少、腹泻、肝功能损害发生率均明显低于对照组，PFS明显长于对照组。说明大黄人参方可以有效减轻化疗药物的不良反应，改善患者机体状况，提高生活质量，延长生存时间，值得临床推广应用。

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Efficacy observation of rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen in the treatment of advanced colon cancer

HU Zhiqiang1, HAN Yichao2, PENG Ye2, ZHANG Xugang2, JIANG Ruibo2, LI Bingmao2

Objective It is to observe the clinical effect of rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen in the treatment of advanced colon cancer. Methods 60 patients with advanced colon cancer were randomly divided into two groups with 30 patients in each group. All the patients in the two groups were received FOLFOX4 regimen chemotherapy for at least three periods with 14 days for one period. And the patients in the treatment group were given orally rhubarb ginseng prescription ( the patients of severe vomiting were given enemas) on the first day of chemotherapy, One agent per day, decoction of 300 mL, twice for oral, treatment for seven days. The effective rate, quality of life, adverse reactions, progression-free survival time were analyzed and compared between the two groups. Results There was no significant difference in the effective rates between the both groups (P>0.05). The clinical benefit rate and the KPS score improvement rate in the treatment group were significantly better than those in the control group (allP<0.05). The occurring rate of leukopenia, nausea, vomiting, thrombocytopenia, diarrhea, liver function damage in the treatment group were significantly lower than those in the control group (allP<0.05). The median progression free survival time (mPFS) in the treatment group was significantly longer than that in the control group (P<0.05). Conclusion Rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen is effective in treating advanced colon cancer. It can significantly improve the quality of life of the patients, prolong the progression-free survival time, and with fewer adverse reactions, patients are well tolerated. It is worthy of clinical popularization and application.

rhubarb ginseng prescription; FOLFOX4 regimen chemotherapy; advanced colon cancer

胡志强，男，主治医师，研究方向为影像学诊断。

彭晔，E-mail: pengye666@sina.com

河北省中医药管理局资助项目(2012066)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.33.001

R0735.35

A

1008-8849(2015)33-3649-04

2015-05-20

(1.HanDan Central Hospital, Handan 056000, Hebei, China; 2.Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, Hebei, China)