血清细胞角蛋白19片段、肿瘤相关糖链抗原、血管内皮生长因子联合检测诊断非小细胞肺癌的价值

潘 洁，毕 怡，任玉欣，曹峰林，张大昕

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

临床检验

血清细胞角蛋白19片段、肿瘤相关糖链抗原、血管内皮生长因子联合检测诊断非小细胞肺癌的价值

潘 洁，毕 怡，任玉欣，曹峰林，张大昕

(哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

目的 探讨血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、肿瘤相关糖链抗原(CA125)及血管内皮生长因子(VEGF)联合检测诊断非小细胞肺癌的价值。方法 选取82例非小细胞肺癌患者作为肺癌组,95例肺良性病变患者作为对照组，检测2组CYFRA21-1、CA125及VEGF水平,计算各指标诊断非小细胞肺癌的灵敏度和特异度。结果 肺癌组血清各标志物水平均明显高于对照组(P均<0.05)；鳞癌血清CYFRA21-1阳性率明显高于腺癌(P<0.05)，而腺癌CA125阳性率明显高于鳞癌(P<0.05)。单项肿瘤标志物诊断肺癌的灵敏度和特异度均低于3项指标联合检测(P均<0.05)。结论 联合检测CYFRA21-1、CA125及VEGF可提高非小细胞肺癌诊断的敏感性和特异性，且CYFRA21-1和CA125与非小细胞肺癌病理类型有一定联系，可协助临床非小细胞肺癌的诊断和分型。

非小细胞肺癌；细胞角蛋白19片段；肿瘤相关糖链抗原；血管内皮生长因子

非小细胞肺癌主要包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌，约占所有肺癌的80%，与小细胞肺癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚，但经确诊后5年总生存率约为15%，因此及早发现和治疗是提高疗效、改善预后的重要因素[1]。肺癌的确诊现在主要依靠病理学组织检查，但不便于取材，对患者有一定创伤，难以反复收集标本进行复查。肿瘤细胞所产生的、存在于肿瘤患者体液及组织中并与正常人水平相比较发生质和量改变的物质称为肿瘤标志物，可用于发现原发肿瘤、良恶性肿瘤鉴别以及肿瘤发展的预后判断等，具有重复性好、操作方便、易于动态观察的特点[2]。但是单项肿瘤标志物因在血清中的浓度受肿瘤的位置、大小、类型和恶性程度等多种因素影响，特异性和灵敏性都难以达到临床对于诊断准确性的要求，其结果用于解释某一肿瘤时缺乏可信度，常常导致假阳性或假阴性的结果。故本研究选取有代表性的肿瘤标志物血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、肿瘤相关糖链抗原(CA125)及血管内皮生长因子(VEGF)进行单项及联合检测，探讨各指标对于非小细胞肺癌的诊断价值。现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取我院呼吸内科2012年8月—2013年8月确诊为非小细胞肺癌的86例患者作为肺癌组，患者均经影像学及细胞学或组织病理学确诊且3个月内未接受手术及放化疗；同期确诊为其他肺部良性疾病的患者95例作为对照组，患者经临床或组织病理确诊且排除家族中有肺癌病史者。肺癌组中男54例，女32例；年龄41～77(53.8±8.1)岁；腺癌25例，鳞癌55例，大细胞癌6例；病理TNM分期Ⅰ期11例,Ⅱ期14例,Ⅲa期15例,Ⅲb期20例,Ⅳ期26例。对照组中男54例，女41例；年龄36～75(52.2±9.3)岁；肺炎24例，支气管炎26例，结核10例，肺气肿21例，胸腔积液11例，肺脓肿3例。2组性别、年龄比较差异无统计学意义。

1.2 方法 清晨采集研究对象空腹肘静脉血10 mL，于室温下放置1 h，3 000 r/min离心5 min分离血清，-20 ℃冰箱保存备用。CYFRA21-1、CA125采用电化学发光法进行测定(使用瑞士罗氏公司全自动电化学发光分析仪及配套试剂)，VEGF采用双抗体夹心酶联免疫法进行测定(使用美国安迪生物科技公司生产试剂盒)。比较2组各肿瘤标志物的水平及各肿瘤标志物在各病理类型非小细胞肺癌中的表达水平，计算单独检测和联合检测的灵敏度、特异度及正确指数。

1.3 评价标准 各标志物高于正常值判定标准：CYFRA21-1>3.3 ng/mL，CA125>35 IU/mL,VEGF>125 pg/mL。单项检测时大于正常值即判断为阳性；联合检测时灵敏度以3项指标中任意一项超出临界值即算作阳性，特异度以3项指标全部超出临界值才算作阳性。灵敏度=真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)×100%；特异度=真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数)×100%；正确指数=灵敏度+特异度-1。

2 结 果

2.12组肿瘤标志物水平比较 肺癌组血清CYFRA21-1、CA125及VEGF浓度均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.2 不同病理类型肺癌各肿瘤标志物阳性率比较 见表2。

2.3 各肿瘤标志物单独检测与联合检测的敏感度、特异度及正确指数 单独检测CYFRA21-1、CA125、VEGF的灵敏度和特异度均明显低于3项指标联合检测(P均<0.05)，3项联合检测的正确指数明显高于各项单独检测(P均<0.05)。见表3。

表1 2组血清CYFRA21-1、CA125及VEGF水平比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表2 不同病理类型肺癌血清CYFRA21-1、CA125及VEGF阳性率比较 例(%)

注：①与鳞癌比较，P<0.05；②与大细胞癌比较，P<0.05。

表3 各肿瘤标志物单独检测和联合检测的敏感度、特异度及正确指数

注：①与联合检测比较，P<0.05。

3 讨 论

非小细胞肺癌初期隐匿性强且进展迅速，出现明显临床症状时常常已失去手术时机，放化疗的效果也不理想，患者病死率高，所以及早诊断和治疗是降低肺癌病死率的关键[3]。临床诊断各类肺癌的传统方法有支气管镜、痰涂片细胞学检查、CT或MRI等影像学检查[4]。血清肿瘤标志物的检测相对于传统检查方式有着操作简单、结果快速、对待检者无伤害等优点，且在分子生物学技术发展的推动下，肿瘤标志物常作为疾病的筛查、诊断以及治疗和预后判断的指标。

CYFRA21-1来源于上皮细胞胞质骨架蛋白，其作为角蛋白19的可溶性片段，在肿瘤细胞坏死破裂及受蛋白酶降解时释放增多，进入组织和血液，其含量与病情严重程度相关[5]，故CYFRA21-1被认为是目前用于诊断非小细胞肺癌最好的肿瘤标志物。张雪松等[6]研究证实CYFRA21-1在非小细胞肺癌中的表达水平高于小细胞肺癌，且对鳞癌的敏感性要高于腺癌及小细胞癌。但康宁宁等[7]报道CYFRA21-1在腺癌中的敏感度为71.8%，而在鳞癌中的敏感度为28.1%。李耀军等[8]研究表明CYFRA21-1的浓度在不同病理类型肺癌中的差异不甚明显。本研究结果显示，肺癌组血清CYFRA21-1水平明显高于对照组，其中鳞癌血清CYFRA21-1阳性率高于腺癌。

CA125属于肿瘤相关糖链抗原，其血清含量升高主要见于生殖系统的恶性肿瘤尤其是卵巢肿瘤，近年来发现其在乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤患者中表达升高，也可见于非小细胞肺癌晚期患者。王晓曈等[9]研究报道CA125的表达可能受肿瘤大小、炎性因子以及某些细胞分泌物的调控影响，在协助预测非小细胞肺癌肿瘤细胞的生物学行为、了解病情变化方面有重要参考价值。吴小进等[10]报道血清CA125的含量与病理类型甚至年龄和性别都有关，且在腺癌中的表达率最高。本研究结果显示，肺癌组血清CA125水平明显高于对照组，腺癌血清CA125阳性率明显高于鳞癌，与文献[10]报道相符。

VEGF主要来源于血管内皮细胞，对血管的生成有重要的促进作用，其作为促进血管生成过程中作用和特异性最强的重要调控因子，与肿瘤的发生、侵袭以及远处转移密切相关，有助于分析肿瘤的恶性程度并为预后提供参考。孙丽娟等[11]研究证实在肺癌组织中检测到了VEGF及其受体的异常表达，并且还可在肺癌患者的血清中检测到可溶性的VEGF。国外研究证实肺癌患者血清中VEGF的升高来自肿瘤细胞及其周围细胞，可促进肺癌组织内血管的生成，与肺癌的发展和转移有密切的联系[12]。Slattery等[13]研究表明TGF-β1含量升高使VEGF的表达增加，这两者对非小细胞肺癌的发生和发展有协同促进作用，在患者血清中可检测到两者的升高。本研究结果显示，肺癌组血清VEGF水平较对照组明显升高。杨保堂[14]在对CA125、CYFRA21-1、CEA、NSE等6种肿瘤标志物的联合检测实验中证实联合检测的敏感度为93%，特异度为71%，准确率为86%。本研究结果显示，联合检测血清CYFRA21-1、CA125及VEGF水平较单独检测各肿瘤标志物其灵敏度和特异度均有大幅提升，说明在体检以及对肺癌高危人群的筛查中采用联合检测的方法可以减少漏诊率，而对于一些难以确诊的病例有助于降低误诊率。

综上所述，CYFRA21-1、CA125及VEGF均是诊断非小细胞肺癌的良好指标，在肺癌患者血清中的表达水平均高于肺部良性病变。CYFRA21-1对诊断鳞癌、CA125对诊断腺癌有一定特异性。肿瘤标志物单项检测其灵敏度和特异度有限，临床意义不大；各项肿瘤标志物联合检测其正确指数远高于单独任意指标的检测结果，对非小细胞肺癌的诊断和鉴别有重要意义，有较大的临床实用和推广价值。

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[7] 康宁宁,魏大中,徐美清. 血清CYFRA21-1在肺鳞状细胞癌中的诊断价值[J]. 临床肺科杂志,2010，15(3)：232-234

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.12.034

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