唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移疗效观察

赵 静

(辽宁省葫芦岛市中心医院，辽宁 葫芦岛 125000)

唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移疗效观察

赵 静

(辽宁省葫芦岛市中心医院，辽宁 葫芦岛 125000)

目的 观察唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)骨转移的临床疗效。方法 将81例NSCLC骨转移患者按随机数字表法随机分为2组，对照组给予单纯的常规化疗治疗，观察组给予唑来膦酸+化疗治疗；比较2组治疗后的临床效果和不良反应发生情况。结果 观察组疼痛缓解率、骨病灶控制总有效率、肺部原发病灶总有效率均优于对照组(P均<0.05)，观察组的中位生存期略优于对照组，但组间对比差异无统计学意义(t=0.529，P>0.05)；2组均出现化疗不良反应，但均可耐受，组间比较差异无统计学意义(t=1.536，P>0.05)。结论 唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移给药方便、止痛效果良好，并可在一定程度上提高化疗效果。

非小细胞肺癌；骨转移；唑来膦酸；化疗

肺癌是我国较为常见的恶性肿瘤，有50%～70%的晚期肺癌患者出现骨转移[1]，而非小细胞肺癌(NSCLC)最常出现骨转移。骨转移多为溶骨性破坏，可以导致顽固性疼痛、病理性骨折、高钙血症以及脊髓压迫等[2]。晚期肺癌患者出现骨转移不仅严重影响患者的生存质量，还能够显著缩短患者的生存时间。骨转移是导致肺癌患者临床死亡的重要原因之一[3]。唑来膦酸(zoledronic acid)属于咪唑杂环类第三代双磷酸类药物，它在移植破骨细胞活性、恢复恶性肿瘤相关高钙血症的血钙水平、降低骨转移患者并发症发生风险以及减轻骨转移患者疼痛感方面具有积极效果[4]。我院采用唑来膦酸联合化疗治疗NSCLC骨转移，近期效果良好,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院2009年1月—2013年6月收治的81例NSCLC骨转移患者，均经过病理学确诊，且经过CT、骨扫描或者PET/CT证实为单发性或多发性骨转移(溶骨性或混合性骨破坏)：出现异常放射性的聚集灶，骨质有破坏或骨质发生改变，患者表现为骨痛等症状。1个月内未接受过其他二磷酸盐、放疗、全身核素内照射治疗；生活质量评分(KPS评分)≥30分；预期生存期≥3个月；肝肾功能、血尿常规正常；能够配合完成治疗。 排除骨质增生者,妊娠或哺乳期妇女,既往或目前使用其他双磷酸盐类药物,进展期肾脏疾病患者。将81例患者随机分为对照组40例和观察组41例。对照组男27例，女13例；年龄33～77(52.4±6.2)岁；腺癌21例，鳞癌12例，腺鳞癌7例；骨转移部位：肋骨15例，椎骨13例，髂骨7例，胸骨3例，肩胛骨2例；体力状况ECOG评分：0级16例，1级12例，2级12例。观察组男27例，女14例；年龄35～77(53.5±6.1)岁；腺癌22例，鳞癌10例，腺鳞癌9例；骨转移部位：肋骨17例，椎骨12例，髂骨9例，胸骨2例，肩胛骨1例；体力状况ECOG评分：0级16例，1级13例，2级12例。2组年龄、性别、病变类型、骨转移部位间具有可比性(P均>0.05)。本研究已经过本院伦理委员会批准，并与患者或者患者家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组单纯给予化疗治疗，注射用盐酸吉西他滨(商品名泽菲；江苏豪森药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20030104)1 000 mg/m2静脉滴注30 min，每周1次，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次；顺铂注射液(商品名诺欣；江苏豪森药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20040812)20 mg/m2，静滴1次/d，连用5 d，4周为1个疗程，为预防本品的肾脏毒性，需充分水化。观察组给予唑来膦酸+化疗治疗。化疗方案同对照组，化疗期间给予注射用唑来膦酸(南京制药厂有限公司；批准文号：国药准字H20041942)4mg溶于用100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间不少于15 min，每4周给药1次，连用2次。

1.3 观察内容 观察2组治疗8周后的疼痛缓解率、骨病灶控制总有效率、肺部原发病灶总有效率、生存期以及不良反应。

1.4 疗效评价标准[5]止痛疗效评价参照WHO疼痛程度分级标准分为3级，显效：疼痛分级标准下降2级；有效：疼痛分级标准下降1级；无效：疼痛分级标准无下降或上升。原发灶近期疗效评价按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总缓解=CR+PR。骨病灶疗效判断参照WHO关于转移癌疗效评价标准分为4级，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)，总缓解=CR+PR。

2 结 果

2.1 疼痛缓解率比较 观察组疼痛缓解率明显优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗后疼痛缓解率对比 例(%)

2.2 骨病灶控制率比较 观察组治疗后骨病灶控制率明显优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组治疗后骨病灶控制情况对比 例(%)

2.3 肺部原发病灶有效率比较 观察组肺部原发病灶有效率明显优于对照组(P<0.05),见表3。

表3 2组治疗后肺部原发病灶有效率对比 例(%)

2.4 生存期及不良反应比较 观察组中位生存期为(9.7±0.7)个月，略优于对照组(8.5±0.4)个月，但组间比较差异无统计学意义(t=0.529，P>0.05)；治疗过程中2组均出现不同程度的化疗不良反应，包括轻度恶心呕吐、1～3级骨髓抑制等，但均可耐受治疗，无一例因反应严重中断治疗，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(t=1.536，P>0.05)。

3 讨 论

NSCLC骨转移是肺癌发展到晚期最为常见的主要并发症，患者出现广泛的骨转移时并不意味患者濒临死亡，有研究表明，癌症患者发生骨转移通常要比发生软组织转移的存活期延长，但同时也表明患者需要忍受的疼痛痛苦以及折磨也更大[6]。 癌症患者的疼痛感超过1/2的原因均是由骨转移引起，而癌症骨转移患者中约4/5的患者有明显骨疼痛[7]。初感疼痛期时，大部分表现为间歇性钝痛持续性加重；在病情进展期，间歇性疼痛会发展为持续性疼痛，伴有活动后部分减轻、夜间加重的倾向；在病情恶化时，神经受压、受损，患者会出现复杂的疼痛综合征。有研究指出，癌症骨转移的疼痛感发生机制主要是身体局部或者全部的体液因子刺激破骨细胞，增加了破骨细胞活性，进而加速了骨质溶解，产生疼痛感[8]。因此对于发生骨转移的患者给予合理的临床治疗，对延长患者的生存时间、缓解患者的疼痛、提高患者的生存质量意义重大。

化疗即化学药物治疗，是对机体使用化学药物从而阻止癌细胞增殖、浸润以及转移，是一种全身性的治疗方法。对于发生骨转移的患者给予化疗治疗在缓解患者临床症状、提高治疗疗效方面有一定的作用，但因为化疗时使用的药物没有明确的选择性，在杀灭机体内的癌细胞的同时不可避免会导致正常的机体细胞受损，从而发生药物性不良反应[9]。因此给予患者化学治疗的同时要注意预防避免化学药物的不良反应。

双磷酸盐治疗骨转移引起的骨质破坏及恶性肿瘤引起的高钙血症的临床应用实践时间较久。其中唑来膦酸是第三代双磷酸盐类骨吸收抑制剂，是一种能够特异性作用于骨组织的二磷酸化合物，也是目前唯一被推荐为治疗各种肿瘤骨转移相关并发症的双磷酸盐。它可以选择性阻止破骨细胞的溶骨作用，抑制破骨细胞活性，从而产生抗骨吸收作用。唑来膦酸能够对骨组织进行选择性的作用主要依赖于其对矿化骨有极高的亲和作用，长期的动物研究结果显示，唑来膦酸能够抑制骨组织吸收，同时对骨组织的形成、矿化以及力学特性不产生不良作用[10-11]。当唑来膦酸钠与化疗药物合用，能明显增强细胞毒药物的疗效，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制血管形成，增强抗肿瘤作用，并且使用时间越长，骨骼系统并发症风险越小，预后越好[12]。

唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的研究报道较多。胡晓晔等[13]研究认为，唑来膦酸联合化疗是肺癌骨转移的有效治疗方式，安全性和耐受性良好。陆国军等[14]研究认为，唑来膦酸可以有效缓解骨转移痛和控制骨转移灶，不良反应轻微，值得推广应用。在本研究中，观察组疼痛缓解率、骨病灶控制总有效率、肺部原发病灶总有效率均优于对照组，基本上证实了上述论点；观察组的中位生存期略优于对照组,表明唑来膦酸有延长NSCLC骨转移患者生存期的潜在获益可能。2组出现了不同程度的化疗不良反应，但均可耐受治疗，无中断治疗患者，在保证治疗效果的同时，如何减缓或避免不良反应的发生也是临床需要研究解决的难题。

综上所述，唑来膦酸联合化疗治疗NSCLC骨转移临床疗效显著，能明显减缓患者的痛苦，止痛效果良好，并可在一定程度上提高化疗效果，却无明显的不良反应，临床应用前景广阔。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.09.018

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1008-8849(2015)09-0962-03

2014-07-20