EGFR基因19和21外显子突变的晚期非小细胞肺癌一线化疗治疗的疗效比较

段惠洁,王秀丽,赵 兵

(新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011)

论 著

EGFR基因19和21外显子突变的晚期非小细胞肺癌一线化疗治疗的疗效比较

段惠洁,王秀丽,赵 兵

(新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011)

目的 比较晚期非小细胞肺癌EGFR基因19和21外显子突变患者行一线化疗的效果。方法 选择EGFR 19和21外显子突变的Ⅳ期非小细胞肺癌患者59例，其中19外显子突变组28例，21外显子突变组31例，均一线给予含培美曲塞联合铂类的化疗方案治疗，对比2组患者的中位无进展生存期(PFS)，同时对2组患者PFS根据不同年龄和性别进行分层分析。结果 19外显子突变组和21外显子突变组中位PFS分别为5.8 个月和5.6个月，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。19外显子突变组和21外显子突变组女性PFS分别为6.1个月和5.6个月，男性PFS分别为4.5个月和5.3个月，2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。19外显子突变组和21外显子突变组年龄<60岁者PFS分别为5.1个月和5.6个月，≥60岁者PFS分别为7.4个月和5.5个月，2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 EGFR基因19和21外显子突变的晚期非小细胞肺癌患者一线化疗后PFS相当，且与性别及年龄分布无关。

非小细胞肺癌； EGFR基因突变；一线化疗

目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是世界范围内发病率和病死率居于前列的恶性肿瘤之一[1-2]。在各种类型的肺癌中，NSCLC占80%～85%，因为肺癌发病的隐匿性，大多数患者确诊时已发生远处转移，其中Ⅳ期NSCLC约占NSCLC总数的40%[3]。近年来，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因的研究备受瞩目，也是在众多已知基因中了解的相对透彻的一个。通过对EGFR相关信号传导通路的研究，以EGFR为靶点的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)问世了，使绝大部分有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者的生活质量和生存期有了明显改善和提高[4-6]。但是在实际治疗过程中，由于各种原因，很多EGFR突变的晚期NSCLC患者一线治疗仍首选化学治疗。研究显示，18—21外显子是EGFR的主要突变位点，其中最常见的是19外显子的缺失突变和21外显子的点突变[7]。近年来有学者发现，不同EGFR突变类型患者应用EGFR-TKIs一线治疗的效果不尽相同[8]。那么，在EGFR基因19和21外显子突变的晚期NSCLC中给予化疗，其治疗效果是否会有不同是个值得探讨的问题。本研究对明确EGFR基因突变状态的Ⅳ期NSCLC患者应用标准一线化疗的临床疗效进行了回顾性分析，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2011年7月—2013年9月在新疆医科大学附属肿瘤医院经细胞学或组织学确诊的455例Ⅳ期肺腺癌患者，对标本采用实时荧光PCR技术进行EGFR基因突变检测，确定存在EGFR基因19和21外显子突变。再根据一线是否行化学治疗，最终纳入59例患者，中位年龄为60岁(40～75岁)。按EGFR基因检测情况分为2组：19外显子突变组28例，男11例，女17例；年龄<60岁13例，≥60岁15例；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～1分；完成化疗2～6个周期。21外显子突变组31例，男14例，女17例；年龄<60岁16例，≥60岁15例；ECOG评分0～1分；完成化疗≥2～6个周期。

1.2 化疗方法 2组均给予含培美曲塞联合铂类标准一线化疗：培美曲塞(商品名：普来乐，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20051288，200 mg/支)500 mg/m2静脉滴注，第1天奈达铂(商品名：捷佰舒，南京先声东元制药有限公司，国药准字H20030884)80 mg/m2静脉滴注，分第1—3天给药。21 d为1个周期，2组患者至少完成2个周期的化疗。

1.3 基因检测 EGFR突变状态测定通过如下步骤：①用QIAGEN公司核酸提取试剂盒提取DNA(QIAamp DNA FFPE Tissue Kit，商品号：564074)。②实时荧光PCR扩增。采用ARMS方法进行PCR扩增，检测EGFR基因19和21外显子突变情况。用北京雅康博生物科技有限公司提供的人EGFR基因突变检测试剂盒(荧光PCR法)进行检测，参照试剂盒说明书进行实验具体操作。

1.4 疗效评价与随访 所有纳入研究的患者按实体瘤疗效评价标准(RECIST)1．1版进行疗效评价，每2个周期进行1次。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，客观缓解率为CR+PR所占比例，疾病控制率为CR+PR+SD所占比例。不良反应根据美国国立癌症研究所常见毒性标准(CTCAE)3.0版进行评价。随访截止日期为2014年11月15日。 主要研究终点为无进展生存期(Progression Free Survival，PFS)，定义为首次化疗治疗开始的时间至首次记录的PD时间或死亡时间。对于在随访截止日期时无进展的病例，在统计时视为删失数据处理。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。分类变量表示为率(%)，正态分布连续性变量用均数±标准差表示。生存分析用Kaplan-Meier法并进行Log-Rank检验。所有统计检验均为双侧概率检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗2个周期疗效 总共59例接受了培美曲塞联合铂类一线治疗方案，其中57例可评价疗效。19外显子突变组共26例，PR 9例，SD 13例，PD 4例，客观缓解率为35%，疾病控制率为85%。21外显子突变组共31例，PR 12例，SD 16例，PD 3例，客观缓解率为39%，疾病控制率为90%。2组客观缓解率及疾病控制率比较(2=0.101 8,6.187 9;P均>0.05)。

2.2 2组PFS比较 19外显子突变组和21外显子突变组的中位PFS分别为5.8 个月[95%CI(5.0，6.6)]和5.6个月[95%CI(5.2，6.0)],2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1 2组PFS比较

2.3 2组中男性PFS比较 19外显子突变组和21外显子突变组男性患者的中位PFS分别为4.5 个月[95%CI(0.5，8.5)]和5.3个月[95%CI(3.1，7.5)], 2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图2。

图2 2组中男性PFS比较

2.4 2组中女性PFS比较 19外显子突变组和21外显子突变组女性中位PFS分别为6.1 个月[95%CI(3.7，8.5)]和5.6个月[95%CI(5.5，5.7)], 2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

图3 2组中女性PFS比较

2.5 2组中年龄<60岁者PFS比较 19外显子突变组和21外显子突变组年龄<60岁者的中位PFS分别为5.1 个月[95%CI(1.0，9.2)]和5.6个月[95%CI(2.9，8.3)]，2组比较差异无统计学意义(P=0.263)。见图4。

图4 2组中年龄<60岁者PFS比较

2.6 2组中年龄≥60岁者PFS比较 19外显子突变组和21外显子突变组中年龄≥60岁者中位PFS分别为7.4 个月[95%CI(5.4，9.4)]和5.5个月[95%CI(3.7，7.3)],2组比较差异无统计学意义(P=0.22)。见图5。

图5 2组中年龄≥60岁者PFS比较

3 讨 论

近些年，在晚期NSCLS的治疗中，EGFR-TKI的应用可以说是在肺癌治疗的历史长河中颇具里程碑意义的事件，使晚期NSCLS患者的总生存期较前有了明显延长。因为EGFR-TKI药物口服给药、安全性高、耐受性好等特点，可以应用于晚期NSCLS患者治疗的各个阶段，且首推一线给药[9]。但是，在实际的治疗过程中，由于众多因素会干扰EGFR-TKI药物的一线使用，如等待检测时间过长、费用问题等，使得很多EGFR突变的晚期NSCLC患者一线治疗首选了化学治疗。在EGFR基因不同的突变类型中，19外显子的缺失突变和21外显子的点突变是两类常见的突变，占所有NSCLC患者中EGFR基因突变总数的85%[10-11]。目前EGFR基因19和21外显子突变对于NSCLC患者的预测和预后的判断上还没有十分明确的价值。目前有文献报道，晚期NSCLS患者一线应用EGFR-TKI药物的疗效在EGFR基因19和21外显子突变中略有不同，提示在19外显子缺失的患者中获益更明显，呈现出较好的PFS[12]。 Cappuzzo等[13]研究发现在19外显子突变患者中，一线化疗的有效率(RR)为46.6%，高于21外显子和其他外显子突变患者。这表明EGFR19外显子突变有可能也是一个对化疗敏感的指标。

本研究结果显示，19外显子突变组和21外显子突变组化疗后中位PFS比较差异无统计学意义。对性别进行分层分析发现，在男性患者中，19和21外显子突变患者PFS比较差异无统计学意义；女性患者中，19外显子突变患者PFS相对较高，但差异无统计学意义。根据中位年龄分层分析发现<60岁者中19和21外显子突变患者的PFS比较差异无统计学意义；≥60岁者中19外显子突变患者PFS相对较高，但差异无统计学意义。可能与本研究为回顾性研究，经过分组后每组样本数较少，在统计分析时可能存在偏倚，或是种族上的差异。但在国内类似的研究不多，仍有一定的参考价值。

总体而言，本研究对于认识不同的EGFR基因突变情况与一线化疗的疗效之间的关系有一定的参考价值，同时也可为未来大样本的回顾性研究和多中心前瞻性研究提供理论参考。而不同EGFR基因突变患者的肿瘤生物学特性差异有可能使之成为NSCLC患者的一个独立预测因子，这也关系着将来在做临床决策时，是否应该平等或区别对待这两种突变状态。期待NSCLC治疗的真正个体化时代早日到来。

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Comparison of the efficacy o f first-line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer between EGFR mutation in exon 19 and 21

DUAN Huijie, WANG Xiuli, ZHAO Bing

(The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, Xinjiang, China)

Objective It is to compare the efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer between EGFR mutation in exon 19 and 21. Methods 59 patients of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation in exon 19 and 21 were selected, and there were 28 cases in EGFR mutation in exon 19 group and 31 cases in EGFR mutations in exon 21 group. All patients were treated with the first-line combination chemotherapy of Pemetrexeddisodium for Injection and the platinum drugs. The median progression-free surial (PFS) in two groups were compared, and the stratified analysis according to different age and gender were carried out. Results The median PFS was 5.8 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group, there was no significant difference between the both groups (P>0.05). The stratified analysis showed, the median PFS was 6.1 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group for the women, and was 4.5 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.3 months in EGFR mutation in exon 21 group for men, there was no significant difference between the both groups; and was 5.1 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.6 months in EGFR mutation in exon 21 group for ages<60, and was 7.4 months in EGFR mutation in exon 19 group and 5.5 months in EGFR mutation in exon 21 group for ages≥60; there was no significant difference between the both groups (P>0.05). Conclusion The PFS of patients of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation status in exon 19 or 21 for classical first-line chemotherapy has no significant difference, and it is not related to sex and age.

non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor mutation; first-line chemotherapy

段惠洁，女，主治医师，硕士，研究方向为肿瘤的临床诊断与治疗。

赵兵， E-mail：yutianjinzhong@126.com

新疆医科大学创新基金(XJC201399)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.001

R734.2

A

1008-8849(2015)24-2623-04

2015-02-08