双苯噁唑酸的合成工艺改进*

井　蕾，胡乐乐，陈志卫(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江杭州　310014)

双苯噁唑酸的合成工艺改进*

井蕾，胡乐乐，陈志卫
(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江杭州310014)

摘要:以甘氨酸为原料，经酯化和肟化反应制得2-氯-2-肟乙酸乙酯(3) ;以1，3-二甲基-1，3-二(磺酸丁基)咪唑啉酮硫酸氢根功能性离子液体{［DBSDMI］2HSO4}为催化剂，3与1，1-二苯基乙烯经1，3-偶极环加成反应合成了双苯噁唑酸，总收率63．2%，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS确证。

关键词:双苯噁唑酸; 1，1-二苯基乙烯;合成;工艺改进

双苯噁唑酸(1)是由安万特公司研究开发的异唑类安全剂，主要用于防除玉米田间一年及常年生杂草等。1的使用不仅提高作物的耐药性，也解决难除杂草的防除问题，扩大了除草剂的应用范围。

目前1的合成路线主要有两条:路线一:以乙醚为溶剂，1，1-二苯基乙烯(4)和2-氯-2-肟乙酸乙酯(3)在三乙胺催化下制备［2］。该路线的主要缺点是使用低沸点溶剂乙醚，易燃易爆，存在安全隐患。路线二:以乙醇为溶剂，4和2-硝基乙酸乙酯在1，4-二氮杂二环［2．2．2］辛烷(DABCO)催化下制备［3］。该路线的主要缺点是硝基乙酸乙酯不容易制备而且价格昂贵。

本文以路线一为基础合成1(Scheme 1)，但对其工艺条件进行改进: (1)以甘氨酸为原料，经酯化和肟化反应制得3，收率从文献［4］方法的54%提高至81%; (2)在4的合成中，以溴苯和镁屑在2-甲基四氢呋喃中先制备成苯基溴化镁格氏试剂，然后与苯乙酮经一锅法制得4，收率高达95．6%; (3)在1的合成中，采用2-甲基四氢呋喃替代文献方法中的环己烷［5］或者乙醚［2］，收率从64%［5］提高至82．5%。

改进后的工艺条件具有反应条件温和、操作简便，总收率较高(63．2%)等优点，有利于工业化生产。

1　实验部分

1．1仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正) ; Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标) ; Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

1，3-二甲基-1，3-二(磺酸丁基)咪唑啉酮硫酸氢根功能性离子液体{［DBSDMI］2HSO4}按文献［6］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1．2合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入镁屑9．95 g(0．41 mol)，1，2-二溴乙烷1．47 g(8 mmol)及无水2-甲基四氢呋喃65 mL，通氮气，密封装置，搅拌下升温至65℃引发反应，缓慢滴加溴苯61．23 g(0．39 mol)，滴毕，于65℃反应4 h制得苯基溴化镁格氏试剂。控制内温≤20℃，缓慢滴加苯乙酮44．6 g(0．37 mol)的2-甲基四氢呋喃(30 mL)溶液，滴毕，于80℃反应3 h。冷却至5℃，用浓盐酸调至pH 6～7，加入催化剂［DBSDMI］2HSO41．08 g，回流脱水反应2 h。常压回收2-甲基四氢呋喃，残留物高真空蒸馏，收集(106～110)℃/267 Pa馏分得无色油状液体4 62．2 g，收率95．6%，b．p．277℃/ 101．3 kPa (277．1℃［8］)，含量99．1% (GC) ;1H NMR δ: 7．31(s，10H，PhH)，5．4(s，2H，CH2) ;13C NMR δ: 150．1(C2)，141．5，128．2，127．7 (ArC)，114．2 (CH2) ; ESI-MS m/z: 157{［M－Na］－}。

(2)氨基乙酸乙酯盐酸盐(2)的合成

在四口瓶中加入甘氨酸75 g(1 mol)和乙醇400 mL，搅拌使其溶解;于－10℃缓慢滴加氯化亚砜142．8 g(1．2 mol)，滴毕，回流(80℃)反应4 h。冷却至室温，过滤，滤饼真空干燥得白色固体2 129．7 g，收率98．9%，m．p．144℃～146℃(145℃～148℃［7］) ;1H NMR(DMSO-d6)δ: 8．50(s，3H，NH3)，4．17(q，J = 7．2 Hz，2H，OCH2)，3．74(s，2H，COCH2)，1．22(t，J =7．4 Hz，3H，CH3) ; ESI-MS m/z: 126{［M + Na+}。

(3) 3的合成

Scheme 1

在四口烧瓶中加入2 31 g(0．22 mol)。搅拌下加入浓盐酸15．1 mL和水47 mL，于－10℃滴加亚硝酸钠12．3 g的水(20 mL)溶液，滴毕(约30 min)，反应30 min(操作A)。重复操作A两次，于0℃～5℃反应1 h。用二氯甲烷(3×40 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，常压回收二氯甲烷，残余物用环己烷重结晶得白色固体3 26．9 g，收率81%，m．p．79℃～81℃(80℃［4］) ;1H NMR δ: 9．56(s，1H，OH)，4．35(q，J =7．2 Hz，2H，CH2)，1．38(t，J =7．2 Hz，3H，CH3)。

(4) 1的合成

在三口烧瓶中加入4 36．7 g(0．2 mol)，三乙胺18．9 g(0．19 mol)及2-甲基四氢呋喃50 mL，搅拌下滴加3 25．8 g的2-甲基四氢呋喃(60 mL)溶液，滴毕(2．5 h～3．0 h)，于室温反应3 h。减压回收溶剂，加水100 mL，二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸馏回收二氯甲烷，残余物经硅胶柱层析［洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 16∶1］纯化得白色固体1 41．6 g，收率82．5%，纯度99．1%，m．p．86．5℃～88．0℃(87℃～88℃［3］) ;1H NMR δ: 7．30～7．50(m，10H，PhH)，4．33(q，J = 7．2 Hz，2H，OCH2)，3．85 (s，2H，CH2)，1．36(t，J =7．2 Hz，3H，CH3) ;13C NMR δ: 160．4，151．0，142．9，128．5，127．9，125．6，94．6，61．9，46．6，13．9; ESI-MS m/z: 296{［M +H］+}。

2　结果与讨论

2．1合成

(1) 3的合成

在3的合成中，文献［4］方法采用－5℃下，两批次滴加HCl/NaNO2溶液的方法。本文改进为－10℃下，分三批次滴加HCl/NaNO2溶液。考虑到反应过程中会有部分HNO2不稳定而分解，还将HCl/NaNO2的用量由文献［4］方法的2．0 eq．提高至2．4 eq．，收率从54%［4］提高至81%。

(2) 4的合成

在4的合成中，本文用2-甲基四氢呋喃替代文献方法中的乙醚［9－11］，四氢呋喃［12］作为溶剂制备格氏试剂，反应过程中可明显减少副产物联苯的生成。苯基溴化镁的收率由82%［11］提高至99%。

文献［9－10，13－14］方法合成4时均采用分步法，即首先制得1，1-二苯基乙醇，然后回流脱水得4。考虑到文献［13－14］方法中甲基氯化镁成本较高，本文对文献［9－10］方法进行优化改进。在实验中发现，在苯基溴化镁与苯乙酮的亲核加成过程中，已经有部分4生成。水解得到1，1-二苯基乙醇过程也会有较多的1，1-二苯基乙醇脱水生成4。文献［9］方法先通过重结晶得到1，1-二苯基乙醇，然后再脱水制备4时必然会造成产物大量损失。笔者考虑到2-甲基四氢呋喃具有沸点适中、与水不互溶、分层明显等优点同时适合做制备格式试剂和脱水反应的溶剂，用它替代文献中乙醚、四氢呋喃和甲苯，实现了中间体1，1-二苯基乙醇不经分离纯化直接一锅法合成4。本工艺不仅解决了分步法中产物损失的问题，而且与传统工艺［9－10，13－14］相比，该工艺还具有路线步骤简短、条件温和、操作简便、成本低等优点，总收率更高达95．6%。

(3) 1的合成

在1的合成中，本文使用2-甲基四氢呋喃替代文献方法中的环己烷［5］、乙醚［2］，不仅降低了工业生成过程中的危险，而且收率由64%［5］提高至82．5%。而且2-甲基四氢呋喃为溶剂后处理简便、回收低能耗使得该工艺更加适合工业化生产。

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·研究简报·

Process Improvement on the Synthesis of Isoxadifen-ethyl

JING Lei，HU Le-le，CHEN Zhi-wei
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education，College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:Isoxadifen-ethyl in total yield of 63．2% was synthesized by 1，3-dipolar cycloaddition of 1，1-diphenyl ethylene with 2-chloro-2-oxime ethyl acetate，which was obtained by esterification and oximation，using glycine as the material and［DBSDMI］2HSO4as the catalyst．The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and ESI-MS．

Keywords:Isoxadifen-ethyl; 1，1-diphenyl ethylene; synthesis; process improvement

作者简介:井蕾(1988－)，男，汉族，河南信阳人，硕士研究生，主要从事医药中间体的合成研究。

基金项目:浙江省科技厅资助项目(2012R10043-08 )

*收稿日期:2014-10-08;

修订日期:2015-05-10

中图分类号:O626．2

文献标识码:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0630

通信联系人:陈志卫，副研究员，硕士生导师，Tel．0571-88871087，E-mail: chenzhiwei@ zjut．edu．cn