创伤性脑水肿的治疗现状与进展

王珏 黄文彬

据统计，重型颅脑创伤的死亡率可达30%~50%，而在每次战争中，约13%~17%的身体创伤为颅脑创伤，仅次于四肢伤，颅脑创伤的致残率和死亡率均居各部位创伤之首。颅脑伤严重威胁人类的健康和生命[1]。随着我国医学的不断进步，临床救治能力得到极大提升，使颅脑伤致死率得以下降，然而作为一种颅脑创伤继发性严重病变，脑水肿仍然是导致颅脑伤患者死亡的关键因素[2]。我国经济及科学技术飞速发展，各种颅脑创伤明显增多，例如交通事故导致的颅脑伤、高空坠落导致的颅脑伤等。

1 创伤性脑水肿的发病机制和分类

创伤性脑水肿是由多个因素共同作用引起的，其发病机制：脑部供养不足、颅内静脉血压上升、血脑屏障被破坏等多种因素打破了脑组织内的水分平衡，水分运输功能失调，进而使脑细胞膜内外的水、电解质分布平衡状态被打破，大量水分蓄积于脑细胞内外，最终改变脑体积，增高颅内压[3]。有研究者从脑水肿发病部位、可能的发生机理和水肿液性质方面出发，在1967年提出：脑水肿可分为细胞毒性、血管源性及渗透压性的脑水肿，之后又提出脑脊液循环障碍导致的间质性脑水肿概念。

1.1 间质性脑细胞外水肿 当脑脊液吸收困难时，患者脑室内部压力明显上升，脑室被动扩大，脑室壁的室内管膜在压力下被撑裂，脑脊液从裂缝溢出脑室，流至脑室周围的白质内，进而导致脑细胞外水肿，这种脑水肿即为间质性脑细胞外水肿，亦被称作脑积水性脑水肿。严重脑外伤发生2~6周后多伴发此症状，水肿发生在脑室旁白质脑细胞外，未发生血脑屏障变化[4]。

1.2 渗透性脑细胞内水肿 发生脑外创伤时，下丘脑容易遭受间接或直接伤害，扰乱抗利尿激素（ADH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌平衡，垂体后叶过量释放抗利尿激素，引发水潴留，血液浓度降低，血容量增加，出现低血渗和低血钠，水向组织内流动，细胞内水分过多而肿胀[5]。这种脑水肿是由渗透压失衡所致，故将其命名为渗透压性脑水肿，这种脑水肿发生在脑灰白质神经细胞内，与血脑屏障无关。

1.3 细胞毒性脑细胞内水肿

1.3.1 氧自由基损害 脑创伤后，脑出血，血液供应不足，灌注量降低，进一步催化脂质自由基的病理性反应，引起自由基含量增加、酶活性含量降低、钙超载、氨基酸兴奋性增强，加剧对细胞的损害，对脑水肿形成和发展起主要作用[6]。自由基对生物膜的损伤可进一步诱发脑组织细胞毒性型水肿，自由基破坏了细胞脂质膜和脑微血管，对血脑屏障造成损伤，通透性增加，使脑组织发生血管源性水肿。自由基还可对脑血管平滑肌乃至周围结缔组织进行攻击性破坏，血管平滑肌松弛，血管弹性变弱甚至麻痹，血管变粗，微循环障碍更加严重，对脑水肿的形成和发展起促进作用[7]。

1.3.2 脑缺血后出现细胞能量代谢障碍 脑损伤后，Ca2+内环境平衡状态被打破，改变了正常的前列环素、血栓素比例，患者脑血管发生痉挛现象，其脑内压快速升高，脑组织供血不足，脑组织局部性缺血，脑细胞糖原含量减少，无法供应需要，致使组织中葡萄糖快速发生无氧酵解，ATP水平显著降低，乳酸量增高，乳酸作用于细胞内外，引起中毒，细胞结构发生降解，削弱了原有的细胞膜泵功能，甚至出现障碍，打破水分平衡，水分被动流向细胞内，引起细胞肿胀[8]。此外，ATP产量下降不利于氨基酸乙酰化，游离的氨基酸在脑细胞内异常聚集，促进前列腺素代谢，血管活性物质大量产生，脑血循环障碍、微血栓形成、脑血管出现收缩，缺氧状态加重，恶性循环形成。

1.3.3 一氧化氮（NO）损伤作用 人体内的NO广泛参与了病理及生理作用，例如对血小板的抑制、细胞毒性、舒张血管等，NO也参与介导谷氨酸神经传递和神经内分泌活动。低水平NO可对神经元活动进行调节和保护，而NO水平过高反而对神经元造成损伤。NO与创伤性脑水肿的关系可能是NO对谷氨酸兴奋毒性有介导作用[9]。左旋硝基精氨酸甲酯等NO合成酶阻断剂和亚低温均能对NO合成酶的表达有抑制作用，从而降低NO水平，保护创伤性脑水肿。

1.3.4 内皮素 内皮素产生于血管内皮细胞，可促使血管收缩。大量研究证实，血浆内皮素处于高峰水平时，脑卒中同时可发生缺血区半暗带、脑供血不足、脑细胞水肿、蛛网膜下腔出血，并引发脑血管痉挛[10]。血浆内皮素水平异常参与了急性脑卒中形成。

1.3.5 水通道蛋白-4 目前发现水通道蛋白-4（AQP4）在室管膜细胞、渗透压感受区器官、血管周围间质细胞、蛛网膜下腔等处广泛存在[11-12]。一些学者根据研究结果猜测AQP4与卒中疾病的生成密切相关，脑内的AQP4可能对细胞外液体积和脑脊液外流有一定调节作用。当AQP4调控紊乱、表达异常时，垂体后叶分泌加压素异常，最终引起多种疾病（如尿崩症）。有研究将急性水中毒的脑水肿大鼠作为实验模型，结果发现AQP4基因敲除的大鼠的生存质量较野生鼠的更高[13]。缺血性脑水肿实验中，AQP4基因敲除大鼠神经病理症状明显较正常组轻，缺血时长达24 h后对其大脑半球的肿胀率进行测定，发现肿胀率约下降35%。有研究者认为发生脑挫伤后，AQP4表达在8 h内明显下降，是细胞毒性脑水肿发生首要原因[14]。该研究者同时指出，早期缺血患者的AQP4水平快速下降，在72 h后，其水平与水肿程度均上升，但基因敲除大鼠中的脑水肿程度却明显缓解。上述研究表明AQP4能调节脑组织水代谢，并表明对AQP4进行抑制可能是新的脑水肿缓解方法。AQP4不仅在脑组织内广泛分布，他同时在脊髓毛细血管内皮细胞和脊髓灰质的胶质细胞也广泛存在，缺乏AQP4的大鼠在急性缺血和低血钠损伤时，其脊髓水肿显著缓解。脑组织内不仅存在AQP4，同时有少量的AQP1存在，它主要分布于脉络丛上皮，并在脊髓后角浅层传入神经纤维中有表达。

1.3.6 钙离子超载 已有大量研究证实血脑屏障通透性提升，有利于钙离子穿透，细胞膜钙通道的开放加快钙离子流动，钙离子过多与创伤性脑水肿发生机制有密切关系，促进脑水肿加重。发生脑损伤后，脑细胞处于缺氧、缺血状态，细胞能量代谢发生障碍，线粒体ATP量的缺乏，Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性下降，Na+-K+-ATP酶的活性下降，共同导致钙泵和钠泵机制的紊乱，导致脑细胞内的Ca2+超载，最终通过多种途径致使脑水肿程度加重[15]。

1.3.7 兴奋性氨基酸的毒性和乳酸性中毒 脑创伤后，脑部血流减少，血流中氧含量降低，大脑缺氧，打破了原本正常的葡萄糖氧代谢，葡萄糖在无氧环境下进行酵解，乳酸根被释放，大脑发生酸性中毒，钠离子不断进入脑细胞。中枢神经系统正常活性需要依靠一定兴奋氨基酸水平维持，脑损伤后，脑细胞不断破裂、坏死，细胞不断释放大量谷氨酸等兴奋性氨基酸，在细胞外间隙处达到高浓度，一方面对Na+进入细胞、K+丢失及Na+/K+交换有促进作用，一方面可激活与N-甲基-D-天冬门氨酸受体连接的Ca2+通道，引导Ca2+通过通道内流，最终使脑细胞发生水肿[16]。

总之，创伤性脑水肿形成过程中可同时存在上述类型，这些类型可以相互演变。有研究者将多频率电阻抗使用在创伤性脑水肿研究中，反应了脑水肿的发病及加重过程，创伤早期，电阻抗变化提示此时属于血管性脑水肿，创伤发生6 h后，电阻抗变化提示此时已经发展为细胞毒性脑水肿。血管痉挛、血液含氧量减少、低灌注等可使磷脂酶上升（病理性）。血脑屏障是作为脑功能正常的保护屏障，它的改变很可能是引起创伤性脑水肿发生、发展的最早因素，同时也是最重要的因素。在血脑屏障受损（多在创伤后的24 h以后）的基础上，PLA2升高可进一步加重脑组织缺氧缺血、细胞毒性作用、炎性反应和微循环障碍，加重脑水肿程度[17]。脑水肿又可使血脑屏障更通透，二者相互作用，形成恶性循环。脑水肿、血脑屏障通透性、PLA2三者间为正相关关系，有研究者表明脑损伤发生后，三者相互增强病理性改变。

2 创伤性脑水肿的治疗

2.1 脱水剂 在脑水肿及颅内压增高患者治疗中，需要使用脱水剂降低颅内压。以往常用的降颅内压方法是采用50%的葡萄糖，葡萄糖可渗入到脑脊液，提升渗透压，从而使脑脊液压力升高。目前常使用的脱水剂包括甘露醇和速尿。速尿为非渗透性的利尿剂，经过细胞膜离子的传递作用，对肾脏起作用，并可对脉络丛进行抑制，阻止脑脊液大量分泌。常使用20%的甘露醇进行降颅内压，甘露醇分子量大，血脑屏障能对其进行阻挡，使其不会对机体进行损伤，在经脑脊液向体外排出的过程中，在渗透压作用下有一定利尿作用，但前提是血脑屏障未受到破坏，甘露醇仅能减少脑屏障完好脑组织的水分，当其溢出血管外并流入脑水肿区时不但不起脱水作用，反而起反作用，加重脑水肿[18]。通过血容量的扩充，甘露醇可以有效降低血液黏度，改善脑血液循环、脑血流量、脑血管痉挛，使脑细胞代谢恢复正常，并抵抗自由基。在使用大量的脱水剂时应该酌情给予适量胶体液，比如人体白蛋白、血浆，以维持患者有效血压循环和血容量。

2.2 限制入水量及补盐 在入水量限制方面，尿量与不知觉失水量之和大于入水量，一般应控制在1500~2000 mL，使患者脑组织处于轻微脱水状态。一般情况下暂不进行补盐，而是给予10%的GS液，患者有低血钠出现时更不可随便补盐，应当根据患者尿钠值考虑是否进行补盐，若其尿钠值较高则提示其机体无缺盐现象，而是体内钠的再分布或血液稀释的结果，因此不能盲目补盐。当患者出现低血钠并同时有低尿钠（不足20 mmol/d）时，则说明其机体已经处于钠负平衡状态，可进行适当的盐补充[19]。一般将10%的GS液加入到250 mL的生理盐水中，行静滴，1次/d，并检测其尿钠量，根据尿钠量的高低决定补充钠的量[20]。

2.3 钙离子拮抗剂 尼莫地平为钙离子拮抗剂，可阻止钙离子通过血脑屏障进入细胞，可有效缓解脑血管痉挛，并有轻度的心血管系统降压作用。例如MK-801等NMDA受体拮抗剂也可缓解脑创伤后的脑水肿，并保护神经细胞。

2.4 激素 激素可保护细胞膜和细胞膜离子通道，促进钙离子外流，自由基对抗效果良好，可纠正紊乱的脑细胞代谢，增加血脑屏障通透性，消除脑水肿。糖皮质激素是通过低亲和力糖皮质激素受体的介导发挥治疗作用，使用时应保证有效血药浓度。

2.5 自由基清除剂 辅酶Q、氯丙嗪、维生素C、甘露醇等，均能一定程度上清除自由基。摄入大量维生对创伤性脑水肿有一定治疗效果。外源性超氧化物歧化酶对氧自由基有一定清除效果，有继发性脑水肿预防及治疗效果，但半衰期不长，血脑屏障对其有阻碍作用，疗效受到限制。有研究者使用脂质体包埋的10 000 u/mL超氧化物歧化酶进行静脉注射，脑内SOD水平显著增加并维持2 h以上，其增加程度近似于血脑屏障通透性削减程度[21]。这是因为半衰期的延长提高了其穿过血脑屏障的能力，提高了其在脑内的浓度，尽早清除自由基可有效减轻继发性脑损伤[22]。

2.6 高压氧 高压氧可促进有氧代谢，降低患者血浆内皮素水平，抑制自由基产生，对多脂质过氧化反应有抑制作用，可有效缓解脑水肿，降低死亡率[23]。

2.7 脑代谢功能活化剂 脑损伤后脑水肿时期能量短缺，及时补充COA、ATP、维生素B6、细胞色素C等在脑代谢中起重要作用的物质可活化脑代谢功能，保护脑细胞[24]。

2.8 亚低温 亚低温可有效治疗创伤性脑水肿，其作用机制仍在研究中，可能是通过降低氧耗量，抑制内源性损害因子释放和生成，保护血脑屏障，保护神经元，阻止钙离子流失起到治疗作用[25]。

2.9 成纤维细胞生长因子（FGF） FGF为多功能肽生长因子，对成纤维细胞的增殖有刺激作用。它能有效减少创伤性脑水肿患者脑组织中水的含量，保护神经细胞。可抑制兴奋性氨基酸释放，降低细胞毒性伤害；有L-型钙离子通道稳定作用，阻止钙内流并缓解钙超载；刺激神经生长因子分泌及表达，有极强神经营养作用。

3 小结

目前已经基本明白创伤性脑水肿的发病机制，在创伤性脑水肿治疗上取得较大进步。随着研究的不断深入，医学科学的不断发展，将更加确切的掌握创伤性脑水肿的发病机制，并研制出疗效更好的药物，改善患者预后，降低死亡率，使该病不再是严重威胁人类生命的疾病。

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