黄连素治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展*

张淑芬 张丽 王瑞霞

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的疾病，主要临床表现为月经失调、多毛肥胖、痤疮、不孕，慢性持续性不排卵等，而且容易患2型糖尿病、心脑血管疾病、子宫内膜癌等并发症，流行病学调查报道发病率高达6%~10%[1]。PCOS的病因至今不明，Burghen首次明确指出胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）参与PCOS的整个疾病的发生发展过程。近年来大量研究也表明胰岛素抵抗与PCOS关系密切，可能是PCOS的发病原因之一。IR是肝脏、肌肉和脂肪组织等周围靶组织细胞对胰岛素等敏感性降低而产生的一系列临床表现，研究显示大多数PCOS患者存在IR[2]。目前对PCOS伴IR的治疗，临床选择使用最普遍的药物是双胍类和噻唑烷二酮类（TZDs），两者疗效确切，但由于具有较严重的不良反应且价格昂贵，长期应用实施比较困难。因此寻求一种经济实惠、疗效显著、使用安全、副作用低的药品成为研究者们关注的热点。

黄连素（berberine，BBR）又名小檗碱，是从毛茛科黄连属植物黄连、三角叶黄连或云连的根茎中提取到的一种异喹啉类生物碱[3]。由于黄连素具有降糖、改善IR、纠正脂质紊乱的作用，近有学者用黄连素治疗糖尿病取得较好疗效[4-7]。胰岛素与受体相结合，实现跨膜信号传递，靶细胞内的信号传递途径有两种，一是Ras-MAP激酶途径，一是PI-3激酶途径。凡是干涉胰岛素与其受体结合后信号传导通路都可能引起IR的发生。黄连素通过调节胰岛素作用的过程，进而改善IR。本文就BBR治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展作一概述，为BBR的进一步开发应用提供依据。

1 实验研究

马玲等[8]观察药物干预PCOS大鼠，小檗碱组可以显著降低大鼠体重、胰岛素敏感性指数、血清瘦素含量，增加脂联素含量。小檗碱组脂联素水平变化较二甲双胍组更为明显，表明小檗碱可能通过提高胰岛素敏感性指数、降低PCOS大鼠体重、调节瘦素和脂联素含量，改善胰岛素抵抗及脂代谢的异常，从而改善大鼠生殖功能。人工诱导猪卵泡膜产生胰岛素抵抗，检测小檗碱对卵泡膜细胞内胰岛素信号传导分子和甾体激素合成的影响，结果显示应用小檗碱后，多种胰岛素信号分子和细胞色素P450 17羟化酶（CYP17）表达明显逆转，且可降低胰岛素抵抗后相应升高的睾酮水平，说明小檗碱能够降低卵泡膜细胞的胰岛素抵抗程度和雄激素的合成而且是良好的胰岛素增敏中药，对治疗PCOS伴有IR具有广阔的应用前景[9]。

2 临床疗效观察

2.1 单味黄连素治疗多囊卵巢综合征 姜浩[10]对PCOS伴胰岛素抵抗患者，进行12周的BBR治疗后，患者基础胰岛素、睾酮、促黄体生成素（LH）水平较治疗前显著下降。20例月经稀发的患者中15例恢复排卵。表明黄连素能够改善胰岛素敏感性，降低血胰岛素水平而改善IR。新近研究表明，黄连素能降低PCOS患者HOMA-IR、体重指数（BMI）、血脂及LH水平，治疗后排卵率明显升高[11]。李艳杰等[12]对15例超重/肥胖的PCOS患者，进行3个月的小檗碱治疗，采集治疗前后的血样进行分析，利用超高效液相色谱—质谱联用技术（UHPLC-MS）对治疗前后血清中的内源性物质进行了相对含量测定。临床生化数据结合代谢组学数据显示，小檗碱治疗超重/肥胖型的PCOS患者可以增加机体胰岛素敏感性、改善脂类代谢。马玉琨等[13]研究表明，在PCOS合并IR的患者中，黄连素是行之有效的药物，能够显著改善高胰岛素血症，调节血脂，降低体重，具有改善胰岛素抵抗的作用，与二甲双胍疗效相当，两者联合应用有很好的协同作用。鲁彩霞等[14]用去黄连素治疗PCOS患者30例，结果发现黄连素可以改善PCOS患者血清LH、总睾酮（T）、空腹血糖和空腹胰岛素、HOMA-IR，增加胰岛素敏感性，降低低密度脂蛋白（LDL-C）和总胆固醇（CHOL）。上述研究均表明，单味黄连素改善多囊卵巢综合征胰岛素抵抗疗效肯定。

2.2 联合用药治疗多囊卵巢综合征 汪凌霄等[15]使用中西医结合治疗方法治疗伴有肥胖的PCOS患者28例，与仅服用二甲双胍治疗相比，LH、T、BMI、HOMA-IR指标均明显降低，排卵率也明显升高，表明BBR联合二甲双胍可以有效降低胰岛素抵抗多囊卵巢综合征肥胖患者的体重指数、性继续水平及胰岛素抵抗，提高排卵率。亦有研究表明，PCOS合并IR的患者应用BBR或二甲双胍均可明显改善内分泌代谢紊乱[16]。在改善糖代谢方面，两者疗效相当，但在改善中心性肥胖和高雄等方面，BBR更具有优势。陶柳等[17]研究认为，BBR与桂枝茯苓丸联合治疗PCOS伴有IR，可以通过不同途径改变空腹胰岛素和雄激素水平，调整胰岛素敏感度，改善月经的周期，提高妊娠率。

3 黄连素改善多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的可能作用机制

研究表明，BBR能提高胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性[18]，其作用与二甲双胍相似。已有大量文献报道，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）在改善胰岛素抵抗过程中发挥重要的作用。多种生物代谢过程其均有其参与，同时介导细胞对营养和环境变化的适应，被称为细胞的“能量感受器”，由α、β、γ3个亚基构成异三聚体。AMPK由2个α亚单位（α1、α2）、2个β亚单位（β1、β2）和3个γ亚单位（γ1、γ2、γ3）组成，其中α亚基起催化作用，只能通过Thr-172磷酸化被激活；β和γ亚基在维持三聚体稳定性和作用底物特异性方面起非常重要的作用，通过增加的AMP/ATP比例被激活。到现在，已经发现很多AMPK激活剂，主要是通过增加AMP/ATP比例来发挥作用[19]。当细胞内AMP/ATP比值升高时，AMPK被激活，然后通过磷酸化效应蛋白或调控各种基因的表达，来调节能量代谢，从而抑制合成代谢（如胆固醇和脂肪合成），促进分解代谢（如脂肪酸氧化）。线粒体呼吸链复合体Ⅰ是BBR作用的主要靶位，通过增加AMPK的活性而提高胰岛素敏感性，BBR通过抑制呼吸线粒体，使糖酵解增加，从而使葡萄糖的摄取和利用都增加；且AMP/ATP增高，AMPK 被激活[20-21]，提示BBR可以通过非胰岛素依赖途径改善肝脏IR。胰岛素受体数量的减少及和胰岛素亲和力的下降均可以引起IR，BBR能使胰岛素受体表达增多，改善IR。研究结果表明，BBR可以使培养人肝细胞、大鼠L6骨骼肌细胞胰岛素受体表达增多，改善IR[22]。BBR可以增加葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，促进3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取增加，进而调节IR状态，这有可能与激活AMPK的程度有密切关系[23]。BBR通过激活体外培养的骨骼肌细胞和脂肪细胞的AMPK，促进骨骼肌细胞GLUT4转位[24]。黄连素具有的这些特点使得机体生化过程和基因表达发生相应的改变，从而有利于调节胰岛素抵抗 的状态。Lee等[24]分别使用胰岛素抵抗动物模型和胰岛素受体动物模型证实，黄连素可能通过诱导3T3-L1脂肪细胞和L6骨骼肌细胞AMPK磷酸化，调节动物模型的IR，提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性程度，表明黄连素可能通过影响AMPK启动蛋白激酶通路改善胰岛素抵抗。Yin等[25]也报道黄连素可通过激活AMPK，产生降糖，调节胰岛素抵抗的作用。Ko等[26]发现3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取率在联合使用50 μmol/L的BBR和0.2 nmol/L的胰岛素与单纯使用10 nmol/L的胰岛素时作用相当，推测BBR可以作为胰岛素增敏活性剂使用。这些研究结果均提示BBR是一个有效的胰岛素增敏药物，其改善IR的可能机制是通过激活AMPK而实现的。

4 评价与展望

BBR来源于天然植物，毒副反应小，使用安全，同时结合中国国情，多种中药中可提取出BBR，其价格低廉，为PCOS提供了一种便捷的治疗方法。到目前为止，未查阅到黄连素对妊娠分娩及胎儿安全性的相关研究，故对其治疗PCOS伴IR的经验有限，其治疗安全范围、治疗效果及作用机制有待进一步探索。

[1]Ghazeeri G，Kutteh W H，Bryer Ash M，et al.Effect of rosighitazoneon spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2003，79（3）：562-566.

[2] Azziz R.Polycystic ovary syndrome，insulin resistance，and molecular defects of insulin signaling[J].J Clin Endocrinol Metab，2002，87（9）：4085-4087.

[3]沈映君.中药药理学[M].北京：人民卫生出版社，2000：208.

[4] Lee Y S，Kim W S，Kim K H，et al.Berberine，a natural plant product，activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes，2006，55（8）：2256-2264.

[5] Yin J，Hu R，Chen M，et al.Effects of berberine on qlucose metabolism in vitro[J].Metabolism，2002，51（11）：1439-1443.

[6] Leng S H，Lu F E，XuL J.Therapeutic effects of berberine in impaired glucose tolerance rats and its influencence on insulin secretion[J].Acta Pharmacol Sin，2004，25（4）：496-502.

[7] Ko B S，Choi S B，Park S K，et al.Insulin sensitizing and insulinotropic action of berberine from Cortidis rhizome[J].Biol Pharm Bull，2005，28（8）：1431-1437.

[8]马玲，苑龙条.小檗碱对多囊卵巢综合征大鼠的胰岛素抵抗及瘦素、脂联素水平的影响[J].实用癌症杂志，2013，28（1）：12-14.

[9]高磊，李威，匡洪影，等.小檗碱和地塞米松诱导卵泡膜细胞胰岛素抵抗的影响[J].中国中西医结合杂志，2009，29（7）：623-627.

[10]姜浩.黄连素治疗多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的临床研究[J].中国伤残医学，2011，19（8）：10-11.

[11]张爱萍.黄连素对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的影响[J].中国中医药信息杂志，2013，20（12）：70-71.

[12]李艳杰，张春兰.基于超高效液相色谱#质谱分析的代谢组学在小檗碱治疗多囊卵巢综合征研究中的应用[J].色谱，2014，32（5）：464-471.

[13]马玉琨，杨军光.小檗碱治疗多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗疗效研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2011，27（9）：684-687.

[14]鲁彩霞，侯丽辉.黄连素治疗多囊卵巢综合征30例[J].中医研究，2012，25（6）：44-46.

[15]汪凌霄，孔园珍.黄连素联合二甲双胍治疗胰岛素抵抗多囊卵巢综合征的临床研究[J].浙江中医药大学学报，2011，35（5）：713-715.

[16]隋明，魏巍.小檗碱联合达英－35治疗多囊卵巢综合征的疗效观察[J].中国优生与遗传杂志，2011，19（10）：119-121.

[17]陶柳，庹安写.桂枝茯苓丸联合黄连素对多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗患者的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（15）：320-323.

[18]高从容，张家庆，黄庆玲.黄连素增加胰岛素抵抗大鼠模型胰岛素敏感性的实验研究[J].中国中西医结合杂志，1997，17（3）：162-164.

[19] Hawley S A，Ross F A，Chevtzoff C，et al.Use of cells expressing gamma subunit variants to identify diverse mechanisms of AMPK activation[J].Cell Metab，2010，11（6）：554-565.

[20] Yin J，Gao Z，Liu D，et al. Berberine improves glucose metabolism through induction of glycolysis[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，294（1）：148-156.

[21] Turner N，Li J Y，Gosby A，et al.Berberine and its more biologically available derivative， dihydroberberine，inhibit mitochondrial respiratory complex I：a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action[J].Diabetes，2008，57（5）：1414-1418.

[22] Kong W J，Zhang H，Song D Q，et al.Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression[J].Metabolism，2009，58（14）：109-119.

[23] Kim S H，Shin E J，Kim E D，et al.Berberine activates GLUT1-mediated glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J].Biol Pharm Bull，2007，30（11）：2120-2125.

[24] Lee Y S，Kim W S，Kim K H，et al.Berberine，a natural plant product，activates AMP-activated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states[J].Diabetes，2006，55（8）：2256-2264.

[25] Yin J，Hu R，Chen M，et al.Effects of berberine on glucose metabolism in vitro[J].Metabolism，2002，51（11）：1439-1443.

[26] Ko B S，Choi S B，Park S K，et al.Insulin sensitizing and insulinotropic action of berberine from Cortidis rhizoma[J].Biol Pharm Bull，2005，28（8）：1431-1437.