低频重复经颅磁刺激联合度洛西汀治疗抑郁障碍☆

张俊崔明吴延海宋红梅翟长平邓家佩王守虎骆祥芬王升

·论 著·

低频重复经颅磁刺激联合度洛西汀治疗抑郁障碍☆

张俊*△崔明*△吴延海*△宋红梅*△翟长平*△邓家佩*△王守虎*△骆祥芬*△王升*

目的探讨低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）联合度洛西汀治疗抑郁障碍的临床疗效和安全性。方法将69例抑郁障碍患者随机分为研究组（35例）和对照组（34例），研究组给予6周度洛西汀联合1 Hz rTMS治疗，rTMS作用于右侧前额叶背外侧皮质区域，对照组给予6周度洛西汀联合伪rTMS治疗。两组分别于治疗前和治疗2、4、6周采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）评估抑郁症状，并按量表减分情况划分疗效等级；治疗2、4、6周采用治疗时出现的症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定不良反应。结果两组各脱落2例患者。HAMD评分经重复测量方差分析，时间主效应（P＜0.001）、分组主效应（P=0.029）及时间与分组交互效应（P＜0.001）均有统计学意义。疗效评估表明，治疗2、4、6周时研究组的临床疗效均优于对照组（P＜0.001）。对照组1例患者因不能耐受胃肠道不良反应而退组，两组其他不良反应均较轻微，未出现严重不良反应。结论1 Hz rTMS联合度洛西汀改善抑郁症状作用显著，疗效优于单一用药，且较为安全，值得临床推广应用。

重复经颅磁刺激 度洛西汀 抑郁障碍

目前关于低频重复经颅磁刺激（repetitive tran⁃scranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁障碍的研究表明，rTMS是否增加药物疗效尚不确定，尚存在一些矛盾性的结论[1-4]。相较于5-羟色胺再摄取抑制剂，度洛西汀（duloxetine）对抑郁障碍治愈率更高，因而得到临床广泛应用，但其治疗抑郁障碍时起效时间常需要2～4周[5]。如何在抗抑郁药物起效之前尽快缓解抑郁症状，有效降低临床风险，已成为目前急需解决的问题。目前关于低频rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）治疗抑郁障碍的研究相对较少[6-8]。LF-rTMS治疗抑郁障碍的疗效如何，是否具有更低的临床风险和更好的耐受性，尚值得我们深入研究。本研究将通过为期6周的临床观察，探讨新型抗抑郁药物度洛西汀联合LF-rTMS治疗抑郁障碍的临床疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象所有患者均来自2013年10月1日至2014年11月30日蚌埠医学院附属安民医院心理科和精神科门诊患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Sta⁃tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）抑郁发作或复发性抑郁障碍的诊断标准；②年龄18～60岁；③汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）总分＞20分；④右利手；⑤纳入研究前1周均未服用任何精神药物，或逐渐停用所有药物1周时间。排除标准：①体内植入心脏起搏器等金属植入物的患者；②有癫痫病史或家族史，有颅脑疾病、头颅外伤史，或有精神活性物质滥用史者；③视频脑电图异常者；④有明显精神病性症状的患者；⑤双相抑郁障碍、恶劣心境或抑郁性人格障碍患者；⑥有严重自杀风险者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧曾行电抽搐治疗或rTMS治疗者。终止研究标准：①患者不愿意继续参加治疗；②要求改用其他治疗方法；③不能耐受不良反应；④对治疗的依从性差，不能有效配合治疗。

共69例患者纳入本研究，男32例，女37例；已婚48例，未婚16例，离异4例，丧偶1例；有职业32例，无职业37例；年龄18～60岁，平均（34.00± 10.93）岁；受教育年限0～16年，平均（9.96±3.80）年；本次发作时间0.5～10月，中位数为0.7月；发病次数1～6次，中位数为1次。采用随机数字表法将患者随机分为研究组和对照组，其中，研究组35例，对照组34例。所有患者均签署知情同意书。本研究方案经蚌埠医学院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2 1药物治疗 研究组和对照组均使用盐酸度洛西汀肠溶片（奥思平，上海中西制药有限公司，规格20 mg）治疗6周。起始剂量均为40 mg/d（20 mg每天2次），根据个体的症状变化和躯体耐受性，2周内达到有效治疗剂量，剂量范围40～60 mg/d，分每天2次服用。研究组使用的有效剂量为（44.57± 7.41）mg/d，对照组为（45.58±8.23）mg/d，两组药物用量差异无统计学意义（t=0.536，P=0.594）。两组患者治疗期间均不合并使用其他药物。

1.2.2 rTMS治疗 研究组合并rTMS治疗。使用CCY-Ⅱ型磁场刺激仪，圆形刺激线圈。本研究确定运动阈值（motor threshold，MT）的方法为：患者头部戴上专用的定位帽，按照定位帽的指示，在头部运动区手指部位给1个脉冲的刺激，手动间断10次刺激该运动皮层，至少5次引起手指肌肉收缩的最小输出强度，即为该患者的MT。rTMS刺激部位为右侧前额叶背外侧皮质区域。刺激频率1 Hz，刺激强度为80%MT，刺激时间8 s，间歇时间4 s，治疗时间25 min，间歇刺激8个循环，每个循环重复次数125次，每次治疗的总刺激个数为1000次的程控刺激。每周进行5次，中间休息2 d，共30次。对照组给予伪刺激，即将线圈旋转90°，其他条件同研究组。

1.2.3 疗效评估 采用HAMD-24量表于治疗前、治疗2、4、6周评估患者症状。HAMD减分率≥75%为临床痊愈，50%～74%为显著进步，26%～49%为进步，≤25%为无效。减分率=（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分×100%。采用治疗时出现的症状量表（treatment emergent symptom scale，TESS）于治疗2、4、6周评定不良反应[9]。2名主治医师以上职称医师经统一培训后，对以上测量指标采用交谈和观察的方式分别进行评定，采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对20例患者的评定结果进行一致性检验，HAMD-24量表评估ICC值为0.89，TESS量表评估ICC值为0.84，表明两者均具有较好的一致性。

1.2.4 统计学方法 所有统计学分析采用SPSS17.0进行。性别、婚姻状况、职业的组间比较采用χ2检验；年龄、受教育年限、HAMD评分符合正态分布，组间比较采用t检验；本次发作时间、发病次数不符合正态分布，组间比较采用Mann-Whitney U检验；研究组和对照组在治疗不同时间点HAMD评分的比较采用重复测量的方差分析；临床疗效组间比较采用Mann-Whitney U检验。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 研究组和对照组基线特征研究组和对照组各脱落2例患者：研究组1例患者因家庭经济困难，不愿继续接受治疗；对照组1例因对胃肠道不良反应不能耐受，改用其他抗抑郁药物；两组中各有1例因自己感觉病已经好，治疗2周后未继续治疗。对于脱落的患者，与其本人和（或）家属共同探讨新的、可接受的治疗方案，保证其得到合理的治疗；对不愿意继续接受治疗的患者，给予门诊随访。最终，研究组33例、对照组32例患者完成本研究。两组社会人口学及临床资料见表1，研究组和对照组在性别（χ2=0.013，P=0.911）、婚姻状况（χ2=2.175，P=0.537）、职业（χ2=0.147，P=0.702）、年龄（t=0.307，P=0.760）、受教育年限（t=-1.178，P= 0.243）、本次发作时间（Z=-0.092，P=0.926）、发病次数（Z=-1.028，P=0.304）、HAMD评分（t=1.048，P=0.299）的差异均无统计学意义。

2.2 HAMD评分经重复测量方差分析，时间主效应有统计学意义（F=433.753，P＜0.001），分组主效应有统计学意义（F=4.972，P=0.029），时间与分组交互效应有统计学意义（F=36.060，P＜0.001）。图1为各时间点两组HAMD评分均数的折线图。

2.3 临床疗效研究组在治疗2周（Z=-4.869，P＜0.001）、治疗4周（Z=-5.293，P＜0.001）、治疗6周（Z=-4.937，P＜0.001）时疗效均优于对照组。见表2。

2.4 不良反应研究组4例患者在第1次rTMS治疗后出现轻度头痛、头昏，未经特殊处理，休息30 min后即自行消失，之后治疗未再出现；4例在治疗的第1周内出现轻度恶心，5例在治疗不同阶段出现口干、便秘。对照组6例在治疗第1周出现轻度恶心，6例在治疗不同阶段出现口干、便秘；1例因不能耐受肠胃道不良反应而退出研究。两组不良反应均较轻微，未出现血压升高、嗜睡、痫性发作等严重不良反应。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.009，P=0.925）。

3 讨论

表1 研究组和对照组患者基线时社会人口学及临床资料

目前，rTMS作为单一治疗手段或联合抗抑郁药物治疗抑郁障碍的临床研究，多采用高频rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）作用于患者左侧前额叶背外侧皮质区域的治疗方式来探索rTMS治疗抑郁障碍的效果[10-12]。而采用LF-rTMS作用于右侧前额叶背外侧皮质区域这种治疗方式的研究不多，尚待进一步深入研究[6-8]。HF-rTMS治疗的最大安全隐患是有诱发痫性发作的可能性[13]。因此，本研究采用LF-rTMS（1 Hz rTMS），选择右侧前额叶背外侧皮质区域为作用部位进行研究。有研究显示，抑郁障碍经HF-rTMS治疗6周后症状较治疗前可得到显著缓解，抑郁症状较重的患者则需要延长治疗时间[14]。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）推荐治疗抑郁障碍的参数为10 Hz刺激频率，120%MT的刺激强度，每日脉冲数3 000次，每次治疗37.5 min以上；通常每天进行，每周5次，治疗次数20～30次不等[15]。因此，本研究采用6周30次的长疗程治疗。LF-rTMS可以有效地改善患者的睡眠质量[16-18]，因此本研究两组中伴有睡眠障碍的患者均未合并使用镇静催眠类药物。

表2 研究组和对照组的临床疗效（n）

图1 各时间点研究组与对照组HAMD评分

由图1可见，本研究中两组患者HAMD评分在6周内持续性下降，时间主效应具有统计学意义（P＜0.001），说明随着治疗时间的延续，患者的抑郁症状均得到持续改善。不考虑测量时间，两组患者HAMD评分的分组主效应具有统计学意义（P=0.029），时间与分组交互效应也具有统计学意义（P＜0.001），说明研究组抑郁症状的改善效果优于对照组，rTMS联合度洛西汀治疗抑郁障碍较单一用药治疗，能更加显著地缓解患者的抑郁症状，确保患者的安全，且有利于提高患者对治疗的依从性，提升其对治疗的信心。治疗2、4、6周时研究组的临床疗效优于对照组（P＜0.001），提示rTMS联合度洛西汀对治疗抑郁障碍在短期内能起到增效作用，患者的临床症状能在较短的时间内得到有效改善。本研究还显示，两组患者不良反应多发生在治疗的早期，随着治疗的进行会逐渐减轻，除对照组中1例患者出现不能耐受的胃肠道反应而退出研究，两组未出现血压升高、嗜睡、痫性发作等其他严重不良反应，两组不良反应发生率差异也无统计学意义（P＞0.05），提示rTMS联合度洛西汀治疗抑郁障碍的安全性较好。1 Hz rTMS联合度洛西汀改善抑郁症状的作用显著，可以在抗抑郁药物起效之前迅速地缓解临床症状，能尽快地降低临床风险，安全性高，患者对治疗的耐受性和依从性好，可以成为抑郁障碍有效的治疗手段。这与国内外的一些研究结果一致[2,19-20]。

本研究的不足之处是样本量较小，统计效度有限；仅观察6周的治疗情况，难以说明长期疗效；没有采用双盲对照的研究方法，可能会产生信息偏倚；没有对HAMD各因子的改善程度进行深入研究，对于患者可能伴随的焦虑症状、睡眠障碍的变化情况等没有进行评估。以后需要进一步扩大样本量，对rTMS治疗抑郁障碍的长期疗效和安全性进行深入细致的研究。

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The effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treat⁃ment of depression

.ZHANG Jun,CUI Ming,WU Yanhai,SONG Hongmei,ZHAI Changping,DENG Jiapei,WANG Shouhu,LUO Xiangfen,WANG Sheng.Department of Psychiatry,Bengbu Medical College.2600 Donghai Road,Bengbu 233030,China.Tel:0552-3175274.

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treatment of depression.MethodsSixty-nine cases of depression were randomly divided in⁃to study group(n=35 patients)and control group(n=34 patients).The study group received duloxetine combined with 1Hz rTMS treatment on the right dorsolateral prefrontal cortex area for 6 weeks whereas the control group received duloxetine combined with pseudo-rTMS treatment for 6 weeks.The Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-24)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to assess the clinical efficacy and the adverse reactions before,2,4 and 6 weeks after the treatment,respectively.ResultsFour patients(two from each group)dropped out of the study.The main effects of time(P＜0.001)and groups(P=0.029)were significant and so was the interactive effect of time and group(P＜0.001).The clinical curative effect of the study group were significantly better compared with the control group at the 2, 4,6 weeks following treatment(P＜0.001).The adverse reactions were mild in these two groups.ConclusionsThe combi⁃nation of 1 Hz rTMS with duloxetine is superior to either medication alone for the treatment depression.

Repetitive transcranial magnetic stimulation Duloxetine Depression

R749.4

A

2014-12-16）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.05.007

☆ 蚌埠医学院科研课题计划项目（编号：byky13128）

* 蚌埠医学院精神病学教研室（蚌埠 233030）

△ 安徽省荣军医院（蚌埠医学院附属安民医院、蚌埠市精神卫生中心）

（E-mail：bbmcahsrjyy@163.com）