原发性肝细胞癌术后预防性肝动脉灌注化疗的临床研究

费新平，鲍鹰

（1.浙江省湖州市南浔区千金镇卫生院 外科；2.浙江省湖州师范学院附属第一人民医院 外科，浙江湖州，313000）

原发性肝细胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）的主要治疗方法是根治性手术切除。但根治切除术后复发率仍居高不下，远期疗效仍不理想[1]，根治术后5年复发率可高达60%以上，即使小肝癌术后复发率亦可达40%左右[2]。肝癌术后复发约90%发生于肝内[3]，从临床角度分析肿瘤直径、数目以及有无镜下癌栓是目前公认的能够影响术后复发的主要危险因素[4]，伴有这些因素越多的患者，其术后早期复发的可能性也越大。当患者的肿瘤体积较大、存在多个癌灶以及镜下癌栓等情况时，即使肿瘤完整切除，也可能因为术前肿瘤形成微卫星病灶、术中癌栓脱落、术后微量癌细胞残留、术后机体免疫抑制等原因，造成术后早期复发[5-9]。因此如何抑制或者杀灭这些肝内微小癌灶、消除术后高危因素，是提高术后无瘤生存率，改善手术疗效尤其是远期疗效，进一步提高长期生存率的关键[10-11]。我们回顾性分析预防性肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）对HCC患者术后3年肝内复发及生存率的影响，取得良好效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2006年6月至2010年6月收治的行根治性手术及病理证实为原发性肝细胞癌的患者。纳入标准：①年龄≤75岁；②经根治性手术及病理证实为原发性肝细胞癌；③肝功能Child评分A～B级；④未接受过其他抗肿瘤治疗；⑤生存期＞3个月；⑥取得书面同意。本研究共纳入83例患者：其中术后行预防性HAIC 42例（HAIC组），未行HAIC 43例（对照组）。两组患者在术后均接受必要的抗病毒（恩替卡韦等）及免疫（胸腺肽等）治疗。两组性别、年龄、肝功能Child分级、AFP水平、肿瘤部位、肿瘤大小等差异无统计学意义（表1）。

1.2 HAIC方法

术后3周采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，将导管送至肝固有动脉或左右肝动脉后进行造影检查，明确后固定导管，经肝动脉注入5-FU 1000 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2和吉西他滨1000 mg/m2。每4周一次，共行2个疗程。

1.3 复查和随访

术后1年内每月随访1次，1年以后每3月随访一次。常规复查血清AFP、肝脏超声和胸部X线检查，若常规检查怀疑有复发，则进一步行增强CT、磁共振成像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）或者穿刺活检确认是否有复发。如影像学及病理学检查均未发现肝占位性病变，但术后血清AFP持续上升超过400μg/L，排除活动性肝病、肝外复发或妊娠，也认为肝内复发。HAIC组每周期治疗前后查肝肾功能、心电图，并对HAIC组患者行毒副反应的评估。

1.4 统计学分析

所有资料应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计量资料用（±s）表示，用t检验；计数资料用x2检验，用Kaplan-Meier法统计患者生存率。P＜0.05认为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般资料的比较

2 结果

所有研究对象均获得随访，无失访病例，随访率100%，HAIC组患者均耐受化疗，无III度以上毒性发生，无中途退出病例。

2.1 两组3年无肝内复发生存率的比较

HAIC组42例中有8例术后不同时间出现肝内复发，3年无肝内复发生存率为80.95%；对照组43例有17例出现肝内复发，3年无肝内复发生存率为60.47%，差异统计学意义（x2=4.8081，P=0.0283）（图1）。

2.2 两组3年无瘤生存率的比较

HAIC组42例中有14例术后不同时间出现复发或者转移，发生率为33.33%；对照组43例有24例出现复发或者转移，发生率为55.81%，两组3年无瘤生存率分别为HAIC组66.67%，对照组44.19%，差异统计学意义（x2=5.5718，P=0.0183）（图2）。

图1 两组3年无肝内复发生存率比较

2.3 两组3年总生存率的比较

HAIC组42例中有14例术后不同时间出现死亡，对照组43例有23例出现死亡，3年总生存率分别为66.67%和46.51%，差异统计学意义（x2=4.0203，P=0.0283）（图3）。

图2 两组3年无瘤生存率比较

图3 两组3年总生存率比较

3 讨论

近几十年来随着肝癌的外科治疗技术取得长足进步，肝癌手术切除术后的5年生存率较前有明显提升，但由于肝癌根治术后复发原因取决于其恶性生物学特性，其分子机制尚不完全明了，对肝癌复发无可靠的防治手段，因此根治切除术后复发率仍居高不下，术后2年和5年复发率接近60%和80%，即使是小肝癌行根治术后5年复发率也接近40%[1-2]，所以肝癌总体远期疗效仍不理想。张智坚等[12]报道肝细胞癌术后中位无瘤生存期仅为13.7个月，而术后复发是影响患者生存期的主要原因之一。

肝癌术后复发约90%发生于肝内[3]，从临床角度分析，术前肿瘤细胞在肝实质内侵袭性生长形成微卫星病灶、肝切缘距肿瘤边缘较近或肝癌的边界不清使术后微量癌细胞残留；术中操作时对肿瘤的挤压使原局限于肿瘤内的癌栓脱落，沿门静脉形成肝内转移；术后机体免疫抑制等可能是术后早期复发的原因[5-7]。另外，多中心起源的肝癌亦易在术后引起肝癌复发[13]，但在术前或术中因其微小而不易被发现。另一方面，肿瘤直径、数目以及有无镜下癌栓是目前公认的能够影响术后复发的主要危险因素[4]，伴有这些因素越多的患者，其术后早期复发的可能性也越大。当患者的肿瘤体积较大、存在多个癌灶以及镜下癌栓等情况时，即使肿瘤完整切除，其术后的复发的风险也是非常高的。因此如何抑制或者杀灭这些肝内微小癌灶、消除术后高危因素，是提高术后无瘤生存率改善手术疗效尤其是远期疗效的一个重要问题[10-11， 14]。

为预防肝癌术后复发，各国学者采用了多种手段：超引导下经皮门静脉穿刺化疗、术中肝动脉插管或肝动脉与门静脉双插管放置全植入式药物输注装置定期化疗栓塞、中医药治疗和免疫治疗等[15-18]，但均未取得良好的效果。自肝动脉灌注栓塞化疗（TACE）被用于治疗无法切除的原发性肝癌，并取得巨大成功，其疗效已得到多数学者的认可。药代动力学研究证明，经肝动脉途径给药时，由于首过效应肝脏中药物浓度为全身的100～400倍，药物与血浆蛋白的结合量也明显减少，因此有助于消灭术后残存扩散的癌细胞，减少复发，同时减少化疗的全身副作用[19]。但是目前对肝癌术后预防性TACE的价值尚无共识，国内学者多报道术后预防性TACE在发现和治疗残癌上具有较好的疗效，可以显著降低术后复发率[14]，但在数个前瞻性、小样本随机对照研究中，所得出的结论并不一致甚至相反[20-21]。支持者的观点是：术后的TACE有助于清理由于术中挤压肿瘤而扩散的肿瘤细胞以及残存的难以发现的微小病灶，减少复发[2]。反对者观点是术后患者正处于一个虚弱状态，免疫功能和肝功能处于恢复阶段，而TACE在灌注化疗的同时进行肝动脉栓塞，有可能进一步损害尚未恢复的免疫功能和残余的肝功能，从而有利于肿瘤的复发[22]。因此本研究通过对TACE手段进行改良，考虑到肝癌术后，病灶已经完整切除，我们仅行HAIC而不进行动脉栓塞，减少了对肝功能的损害，提高了患者对治疗的耐受性。

本研究发现， 肝癌手术后行预防性肝动脉灌注化疗可以较好地抑制肝内肿瘤细胞，提高3年无肝内复发生存率（HAIC组80.95% vs 对照组60.47%，P=0.0283），并明显提高了术后3年内的无瘤生存率（HAIC组66.67% vs 对照组44.19%，P=0.0183），从而有效改善了3年总生存率（HAIC组66.67% vs 对照组46.51%，P=0.0283）。同时，在本研究中，我们发现患者对术后肝动脉灌注化疗耐受性良好，无III度以上毒性发生。因此，对肝癌患者，有必要在术后行预防性肝动脉灌注化疗，以减少术后复发，延长术后生存时间。

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